药物合成反应工艺综述

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1、l第一讲 药物合成技术药物合成技术 酰化技术酰化技术 (4-1)(4-1) 制药工程教研室 蒋翠岚 概述 N-酰化 羧酸酰化剂 羧酸酯酰化剂 工作任务工作任务 l 围绕典型产品的生成过程, l完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂生产酰胺类产品. 学习目标学习目标 l掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点 、适用范围、使用条件及其在N-酰化中 的应用； l 掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰 化剂、反应条件的方法。 l 掌握生产中操作及注意事项 第四章第四章 酰化技术酰化技术 第一节 概述 一、酰化技术 l酰化反应：有机物分子中与氧、氮、碳、硫 等原子相连 的氢被酰基取代的反应。 l酰基：从含氧的有机酸、无机

2、酸或磺酸等分子中脱去羟基 后所剩余的基团。 l反应通式 式中RCOZ为酰化剂，Z代表X，OCOR，OH，OR,NHR等；SH为被酰化物，S代表 RO 、RNH、Ar等。 概述概述 二、常用酰化剂及其活性 l常用酰化剂：羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等 l酰化剂的活性规律： 当酰化剂（RCOZ）中R基相同时，其酰化能力 随Z 的离去能力增大而增加（即酰化剂的酰化能 力随离去基团的稳定性增加而增大） l常用酰化试剂的酰化能力强弱顺序一般为： 酰氯 酸酐 羧酸酯 羧酸 酰胺 概述概述 三、酰化技术在化学制药中的应用 l永久性酰化 制备含有某些官能团的药物 l保护性酰化 (在“基团保护”中讲） 通过酰化反应

3、可以形成酯、酰胺等，这些基团常常是 一些药物的必要的官能团。 如解热镇痛药贝诺酯、镇痛药盐酸哌替啶、麻醉药 盐酸普鲁卡因、内酰胺类抗生素等。 如在氯霉素生产过程中用乙酰化保护胺基等。 第二节第二节 N N酰化酰化 l制备酰胺类化合物 l被酰化物为胺类 l反应过程 l被酰化胺类的活性与其亲核性及空间位阻均有关 l活性规律 l伯胺仲胺 l位阻小的胺位阻大的胺 l脂肪胺芳香胺 lN酰化常用酰化剂 l 羧酸酰化剂 l 羧酸酯酰化剂 l 酸酐酰化剂 l 酰氯酰化剂 一、羧酸酰化剂一、羧酸酰化剂 1.反应过程 2.适用对象 活性较强的胺类 3.反应条件 l酸过量 l脱水 l催化剂 脱水方法脱水方法 l高温

4、熔融脱水酰化法 适用于稳定铵盐的脱水 例如苯甲酸和苯胺加热到225进行脱水，可制得N- 苯甲酰苯胺。 l反应精馏脱水法 主要用于乙酸与芳胺的N-酰化 例如，将乙酸和苯胺加热至沸腾，用蒸馏法先蒸出 含水乙酸，然后减压蒸出多余的乙酸，即可得N-乙酰 苯胺。 l溶剂共沸脱水法 主要用于甲酸（沸点100.8）与 芳胺的N-酰化反应 以上方法大多在较高温度下进行，不适合热敏性酸或胺 催化剂催化剂 l强酸作催化剂 适用于活性较强的胺类的酰化 l缩合剂作催化剂 适用于活性弱的胺类、热敏性的酸 l 或胺类 l常用的此类缩合剂有 lDCC（Dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺） l

5、DIC（Diisopropyl Carbodiimide,二异丙基碳二亚胺）等 。 二、羧酸酯酰化剂二、羧酸酯酰化剂 反应过程 二、羧酸酯酰化剂二、羧酸酯酰化剂 1反应物活性 l对于羧酸酯（RCOOR） l电性 有吸电子取代基则活性高，易酰化。 l位阻 若酰基中R空间位阻大，则活性小 l离去基团的稳定性 离去基团越稳定，则活性越高 l对于胺类 l胺的碱性 碱性越强，活性越高 l空间位阻 空间位阻越小，活性越高 但羧酸二酯与二胺类化合物，如果反应后能得到稳 定的六元环，则反应易发生。 生成稳定的六元环实例生成稳定的六元环实例 l哌拉西林等青霉素药物中间体乙基-2，3-哌嗪二酮（6） l催眠药苯巴

6、比妥（Phenobarbital,7）等的合成 羧酸酯酰化剂羧酸酯酰化剂 2催化剂 l强碱作催化剂 由于酯的活性较弱，因此在反应中常 用碱作为催化剂脱掉质子，以增加胺的亲核性。 常用的碱性催化剂有醇钠或更强的碱，如NaNH2、n -BuLi、LiAlH4、NaH、Na等 l反应物胺作催化剂 过量的反应物胺也可起催化作用 。 l催化剂的选择与反应物的活性有关 反应物活性越高 ，则可选用较弱的碱催化；反之，则需用较强的碱催 化。 在此类酰化反应中还可加入BBr3来提高酰化的收率 羧酸酯酰化剂羧酸酯酰化剂 3活性酯 制备活性酯时主要考虑增加酯分子中离去基团的稳 定性，以促使其离去 羧酸酯酰化剂羧酸酯

7、酰化剂 4.生产实例 头孢噻肟酸的合成过程 头孢噻肟酸的制备操作过程头孢噻肟酸的制备操作过程 l将ACA 、水、丙酮加入反应体系中 l降温 l加入三乙胺、活性酯，反应 l检测终点 l至终点，加酸，有头孢噻肟酸沉淀生成 l过滤，得头孢噻肟酸粗品 头孢噻肟酸制备流程框图 降温酯化终点检测 结晶过滤 产品（头孢噻肟酸） 7ACA 水 丙酮 三乙胺活性酯 乙酸 注： TLC检测终点 头孢噻肟酸制备操作注意事项头孢噻肟酸制备操作注意事项 l 水和丙酮的配比 l 三乙胺用量及滴加速度 l 活性酯质量 l 终点检测 l 有机酸的种类及用量 l 温度控制 本次课小结本次课小结 l酰化技术概述 l概念（酰化反应

8、、酰基） l酰化技术在药物合成中的应用 lN-酰化（实例、反应条件、影响因素） l羧酸酰化剂 l羧酸酯酰化剂 l第二讲 N-N-酰化酰化 l酸酐酰化剂 l酰氯酰化剂 工作任务 围绕典型药品生产过程, 以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品. 学习目标学习目标 ll 掌握酸酐酰化剂、酰氯酰化剂的特点、适用 范围、使用条件及其在N-酰化中的应用； ll掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、 反应条件的方法。 ll 掌握主要产品生产中操作及注意事项 三、酸酐酰化剂三、酸酐酰化剂 1.反应过程 2.反应条件与催化剂 酸酐 用量 一般略高于理论量的510%（不可逆），最常用的 酸酐是乙酸酐，通常在2090

9、可顺利进行反应（活性高 ） 溶剂 l不另加溶剂 被酰化的胺和酰化产物熔点不太高时 l非水惰性有机溶剂 被酰化的胺和酰化产物熔点较高时 l水 若被酰化的胺和酰化产物易溶于水（乙酰化的速度比乙 l 酸酐的水解速度快的多） 酸酐酰化剂酸酐酰化剂 3.应用 脂肪族酸酐主要用于较难酰化的胺类（酸酐酰化能力强） 环状的酸酐为酰化剂时，在低温下常生成单酰化物，高温则可得双 酰化物，从而制得二酰亚胺类化合物。 酸酐酰化剂酸酐酰化剂 4. 混合酸酐 特点 反应活性更强 应用范围更广 位阻大或离去基团离去能力强 制备 混合酸酐由某些位阻大的羧酸与一些试剂作用制得 酰化机理 酸酐酰化剂酸酐酰化剂 5.生产实例 （）

10、头孢拉定的生产 头孢拉定是以双氢苯甘氨酸(DHPC） 为原料，成盐后经两次缩合制成混酐，再与 7-ADCA进行酰化反应，而后经水解、中和 、结晶和精制等过程制得的。 头孢拉定制备流程框图 成盐缩合1缩合2 酰化 水解 产品（头孢拉定 ） DHPC 甲醇钠 甲醇 乙酰乙酸甲酯特戊酰氯二氯甲烷 7ADACA 注：缩合2所得产物为混酐 （）对硝基乙酰氨基苯乙酮（氯霉素中间体）的制备 反应过程 生产操作过程 向乙酰化反应罐中加入母液 冷至03，加入上步水解物，开动搅拌 将结晶打成浆状，加入乙酸酐 搅拌均匀后，先慢后快地加入乙酸钠溶液 于1820反应1h 测定反应终点 终点到达后，冷却析晶 过滤 洗涤

11、先用常水洗涤，再以1%1.5%的碳酸氢钠溶液洗结晶 液至PH7，甩干称重交缩合岗位 滤液回收乙酸钠。 取少量反应液，过滤，往滤液中加入 碳酸氢钠溶液中和至碱性，在40左右加 热后放置15min，滤液澄清不显红色示终 点到达，若滤液显红色或混浊，应适当补 加乙酸酐和乙酸钠溶液，继续反应。 终点测定 PH值 加料次序 乙酸钠的速度 反应条件及影响因素 四、酰氯酰化剂四、酰氯酰化剂 l酰氯性质活泼，很容易与胺反应生成酰胺 l （反应不可逆） l反应过程 1反应条件 加入碱性试剂以中和生成的氯化氢 （防止氯化氢与胺反应成铵盐） 中和生成的氯化氢可采用三种形式 使用过量的胺反应 加入有机碱（同时起到催化

12、作用） 加入无机碱 反应采用的溶剂常常根据所用的酰化试剂而定 对于高级的脂肪酰氯 高级脂肪酰氯亲水性差，而且容易分解 应在无水有机溶剂如氯仿、乙酸、苯、甲苯、乙 醚、二氯乙烷以及吡啶等中进行。 吡啶既可做溶剂，又可中和氯化氢，还能促进反 应，但由于其毒性大，在工业上应尽量避免使用 。 对于乙酰氯等低级的脂肪酰氯 反应速度快 反应可以在水中进行 水作溶剂，减少酰氯水解的措施 在滴加酰氯的同时，不断滴加氢氧化钠溶液、碳酸钠溶 液或固体碳酸钠，始终控制反应体系的pH值在78左右 对于芳酰氯 芳酰氯的活性比低级的脂肪酰氯稍差 反应温度需要高一些 芳酰氯一般不易水解 可以在强碱性水介质中进行反应 酰氯酰

13、化剂酰氯酰化剂 2.应用 l活性低的氨基的酰化 l位阻大的胺以及热敏性物质的酰化 酰氯酰化剂酰氯酰化剂 3.生产实例（头孢哌酮的制备） 反应过程 头孢哌酮钠制备操作过程 l配制羟基EPCP 的 DMA液1，冷却 l配制7ATCA的DMA溶液2 l向溶液1中加入溶液2 l反应得头孢哌酮酸 l成盐 l结晶得头孢哌酮钠 头孢哌酮钠制备流程框图 降温酰化 成盐结晶 羟基FPCP DMA 7ATCA的DMA溶液 碳酸氢钠 产品（头孢哌酮钠 ） 盐酸 生产操作控制方案 进料流量控制方案 生产操作控制方案 反应温度与夹套温度串接控制方案 生产操作控制方案 反应温度与冷却剂流量串接控制方案 生产操作控制方案

14、l改变冷却剂控制温度方案 反应釜 反应釜 浓缩和脱色 三足离心机 药厂药厂 本次课小结本次课小结 l酸酐酰化剂（头孢拉定） l酰氯酰化剂（头孢哌酮） l药品生产流程（阿司匹林) l操作控制 l第三讲 lC-酰化 l芳烃的C-酰化 l活性亚甲基化合物-位C-酰化 工作任务工作任务 围绕典型药品的生产过程， 完成以不同的方法生产芳酰类产品。 学习目标学习目标 l掌握Friedel-Crafts酰化反应的基本原理、影响 因素及其在药物合成中的应用； l理解Hoesch反应、Gattermann反应、 Vilsmeier反应的用途、适用条件及在药物合成 中的应用； l掌握活性亚甲基化合物位C-酰化的原

15、理、使 用条件及在药物合成中的应用。 l掌握上述反应在生产中的应用及注意事项 一、芳烃的碳酰化一、芳烃的碳酰化 1.Friedel-Crafts酰化反应 （）基本原理 Friedel-Crafts酰化反应 在三氯化铝或其他Lewis酸（或质子酸）催化下， 酰化剂与芳烃发生芳环上的亲电取代，生成芳酮的反应. 需注意：反应生成的酮和AlCl3以络合物的形式存在， AlCl3必须过量。酸酐酰化 剂常用反应物摩尔数2倍以上的AlCl3催化；酰氯酰化剂常用反应物摩尔数1倍 以上的AlCl3催化。 反应结束后，产物需经稀酸处理溶解铝盐，才能得到游离的酮。 Friedel-CraftsFriedel-Crafts酰化反应酰化反应 （）主要影响因素 l 催化剂 l 被酰化物结构 l 溶剂 催化剂 常用的催化剂 Lewis酸 AlCl3