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1、l第一讲 药物合成技术药物合成技术 酰化技术酰化技术 (4-1)(4-1) 制药工程教研室 蒋翠岚 概述 N-酰化 羧酸酰化剂 羧酸酯酰化剂 工作任务工作任务 l 围绕典型产品的生成过程, l完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂生产酰胺类产品. 学习目标学习目标 l掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点 、适用范围、使用条件及其在N-酰化中 的应用; l 掌握根据不同的被酰化物,正确选择酰 化剂、反应条件的方法。 l 掌握生产中操作及注意事项 第四章第四章 酰化技术酰化技术 第一节 概述 一、酰化技术 l酰化反应:有机物分子中与氧、氮、碳、硫 等原子相连 的氢被酰基取代的反应。 l酰基:从含氧的有机酸、无机
2、酸或磺酸等分子中脱去羟基 后所剩余的基团。 l反应通式 式中RCOZ为酰化剂,Z代表X,OCOR,OH,OR,NHR等;SH为被酰化物,S代表 RO 、RNH、Ar等。 概述概述 二、常用酰化剂及其活性 l常用酰化剂:羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等 l酰化剂的活性规律: 当酰化剂(RCOZ)中R基相同时,其酰化能力 随Z 的离去能力增大而增加(即酰化剂的酰化能 力随离去基团的稳定性增加而增大) l常用酰化试剂的酰化能力强弱顺序一般为: 酰氯 酸酐 羧酸酯 羧酸 酰胺 概述概述 三、酰化技术在化学制药中的应用 l永久性酰化 制备含有某些官能团的药物 l保护性酰化 (在“基团保护”中讲) 通过酰化反应
3、可以形成酯、酰胺等,这些基团常常是 一些药物的必要的官能团。 如解热镇痛药贝诺酯、镇痛药盐酸哌替啶、麻醉药 盐酸普鲁卡因、内酰胺类抗生素等。 如在氯霉素生产过程中用乙酰化保护胺基等。 第二节第二节 N N酰化酰化 l制备酰胺类化合物 l被酰化物为胺类 l反应过程 l被酰化胺类的活性与其亲核性及空间位阻均有关 l活性规律 l伯胺仲胺 l位阻小的胺位阻大的胺 l脂肪胺芳香胺 lN酰化常用酰化剂 l 羧酸酰化剂 l 羧酸酯酰化剂 l 酸酐酰化剂 l 酰氯酰化剂 一、羧酸酰化剂一、羧酸酰化剂 1.反应过程 2.适用对象 活性较强的胺类 3.反应条件 l酸过量 l脱水 l催化剂 脱水方法脱水方法 l高温
4、熔融脱水酰化法 适用于稳定铵盐的脱水 例如苯甲酸和苯胺加热到225进行脱水,可制得N- 苯甲酰苯胺。 l反应精馏脱水法 主要用于乙酸与芳胺的N-酰化 例如,将乙酸和苯胺加热至沸腾,用蒸馏法先蒸出 含水乙酸,然后减压蒸出多余的乙酸,即可得N-乙酰 苯胺。 l溶剂共沸脱水法 主要用于甲酸(沸点100.8)与 芳胺的N-酰化反应 以上方法大多在较高温度下进行,不适合热敏性酸或胺 催化剂催化剂 l强酸作催化剂 适用于活性较强的胺类的酰化 l缩合剂作催化剂 适用于活性弱的胺类、热敏性的酸 l 或胺类 l常用的此类缩合剂有 lDCC(Dicyclohexylcarbodiimide,二环己基碳二亚胺) l
5、DIC(Diisopropyl Carbodiimide,二异丙基碳二亚胺)等 。 二、羧酸酯酰化剂二、羧酸酯酰化剂 反应过程 二、羧酸酯酰化剂二、羧酸酯酰化剂 1反应物活性 l对于羧酸酯(RCOOR) l电性 有吸电子取代基则活性高,易酰化。 l位阻 若酰基中R空间位阻大,则活性小 l离去基团的稳定性 离去基团越稳定,则活性越高 l对于胺类 l胺的碱性 碱性越强,活性越高 l空间位阻 空间位阻越小,活性越高 但羧酸二酯与二胺类化合物,如果反应后能得到稳 定的六元环,则反应易发生。 生成稳定的六元环实例生成稳定的六元环实例 l哌拉西林等青霉素药物中间体乙基-2,3-哌嗪二酮(6) l催眠药苯巴
6、比妥(Phenobarbital,7)等的合成 羧酸酯酰化剂羧酸酯酰化剂 2催化剂 l强碱作催化剂 由于酯的活性较弱,因此在反应中常 用碱作为催化剂脱掉质子,以增加胺的亲核性。 常用的碱性催化剂有醇钠或更强的碱,如NaNH2、n -BuLi、LiAlH4、NaH、Na等 l反应物胺作催化剂 过量的反应物胺也可起催化作用 。 l催化剂的选择与反应物的活性有关 反应物活性越高 ,则可选用较弱的碱催化;反之,则需用较强的碱催 化。 在此类酰化反应中还可加入BBr3来提高酰化的收率 羧酸酯酰化剂羧酸酯酰化剂 3活性酯 制备活性酯时主要考虑增加酯分子中离去基团的稳 定性,以促使其离去 羧酸酯酰化剂羧酸酯
7、酰化剂 4.生产实例 头孢噻肟酸的合成过程 头孢噻肟酸的制备操作过程头孢噻肟酸的制备操作过程 l将ACA 、水、丙酮加入反应体系中 l降温 l加入三乙胺、活性酯,反应 l检测终点 l至终点,加酸,有头孢噻肟酸沉淀生成 l过滤,得头孢噻肟酸粗品 头孢噻肟酸制备流程框图 降温酯化终点检测 结晶过滤 产品(头孢噻肟酸) 7ACA 水 丙酮 三乙胺活性酯 乙酸 注: TLC检测终点 头孢噻肟酸制备操作注意事项头孢噻肟酸制备操作注意事项 l 水和丙酮的配比 l 三乙胺用量及滴加速度 l 活性酯质量 l 终点检测 l 有机酸的种类及用量 l 温度控制 本次课小结本次课小结 l酰化技术概述 l概念(酰化反应
8、、酰基) l酰化技术在药物合成中的应用 lN-酰化(实例、反应条件、影响因素) l羧酸酰化剂 l羧酸酯酰化剂 l第二讲 N-N-酰化酰化 l酸酐酰化剂 l酰氯酰化剂 工作任务 围绕典型药品生产过程, 以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品. 学习目标学习目标 ll 掌握酸酐酰化剂、酰氯酰化剂的特点、适用 范围、使用条件及其在N-酰化中的应用; ll掌握根据不同的被酰化物,正确选择酰化剂、 反应条件的方法。 ll 掌握主要产品生产中操作及注意事项 三、酸酐酰化剂三、酸酐酰化剂 1.反应过程 2.反应条件与催化剂 酸酐 用量 一般略高于理论量的510%(不可逆),最常用的 酸酐是乙酸酐,通常在2090
9、可顺利进行反应(活性高 ) 溶剂 l不另加溶剂 被酰化的胺和酰化产物熔点不太高时 l非水惰性有机溶剂 被酰化的胺和酰化产物熔点较高时 l水 若被酰化的胺和酰化产物易溶于水(乙酰化的速度比乙 l 酸酐的水解速度快的多) 酸酐酰化剂酸酐酰化剂 3.应用 脂肪族酸酐主要用于较难酰化的胺类(酸酐酰化能力强) 环状的酸酐为酰化剂时,在低温下常生成单酰化物,高温则可得双 酰化物,从而制得二酰亚胺类化合物。 酸酐酰化剂酸酐酰化剂 4. 混合酸酐 特点 反应活性更强 应用范围更广 位阻大或离去基团离去能力强 制备 混合酸酐由某些位阻大的羧酸与一些试剂作用制得 酰化机理 酸酐酰化剂酸酐酰化剂 5.生产实例 ()
10、头孢拉定的生产 头孢拉定是以双氢苯甘氨酸(DHPC) 为原料,成盐后经两次缩合制成混酐,再与 7-ADCA进行酰化反应,而后经水解、中和 、结晶和精制等过程制得的。 头孢拉定制备流程框图 成盐缩合1缩合2 酰化 水解 产品(头孢拉定 ) DHPC 甲醇钠 甲醇 乙酰乙酸甲酯特戊酰氯二氯甲烷 7ADACA 注:缩合2所得产物为混酐 ()对硝基乙酰氨基苯乙酮(氯霉素中间体)的制备 反应过程 生产操作过程 向乙酰化反应罐中加入母液 冷至03,加入上步水解物,开动搅拌 将结晶打成浆状,加入乙酸酐 搅拌均匀后,先慢后快地加入乙酸钠溶液 于1820反应1h 测定反应终点 终点到达后,冷却析晶 过滤 洗涤
11、先用常水洗涤,再以1%1.5%的碳酸氢钠溶液洗结晶 液至PH7,甩干称重交缩合岗位 滤液回收乙酸钠。 取少量反应液,过滤,往滤液中加入 碳酸氢钠溶液中和至碱性,在40左右加 热后放置15min,滤液澄清不显红色示终 点到达,若滤液显红色或混浊,应适当补 加乙酸酐和乙酸钠溶液,继续反应。 终点测定 PH值 加料次序 乙酸钠的速度 反应条件及影响因素 四、酰氯酰化剂四、酰氯酰化剂 l酰氯性质活泼,很容易与胺反应生成酰胺 l (反应不可逆) l反应过程 1反应条件 加入碱性试剂以中和生成的氯化氢 (防止氯化氢与胺反应成铵盐) 中和生成的氯化氢可采用三种形式 使用过量的胺反应 加入有机碱(同时起到催化
12、作用) 加入无机碱 反应采用的溶剂常常根据所用的酰化试剂而定 对于高级的脂肪酰氯 高级脂肪酰氯亲水性差,而且容易分解 应在无水有机溶剂如氯仿、乙酸、苯、甲苯、乙 醚、二氯乙烷以及吡啶等中进行。 吡啶既可做溶剂,又可中和氯化氢,还能促进反 应,但由于其毒性大,在工业上应尽量避免使用 。 对于乙酰氯等低级的脂肪酰氯 反应速度快 反应可以在水中进行 水作溶剂,减少酰氯水解的措施 在滴加酰氯的同时,不断滴加氢氧化钠溶液、碳酸钠溶 液或固体碳酸钠,始终控制反应体系的pH值在78左右 对于芳酰氯 芳酰氯的活性比低级的脂肪酰氯稍差 反应温度需要高一些 芳酰氯一般不易水解 可以在强碱性水介质中进行反应 酰氯酰
13、化剂酰氯酰化剂 2.应用 l活性低的氨基的酰化 l位阻大的胺以及热敏性物质的酰化 酰氯酰化剂酰氯酰化剂 3.生产实例(头孢哌酮的制备) 反应过程 头孢哌酮钠制备操作过程 l配制羟基EPCP 的 DMA液1,冷却 l配制7ATCA的DMA溶液2 l向溶液1中加入溶液2 l反应得头孢哌酮酸 l成盐 l结晶得头孢哌酮钠 头孢哌酮钠制备流程框图 降温酰化 成盐结晶 羟基FPCP DMA 7ATCA的DMA溶液 碳酸氢钠 产品(头孢哌酮钠 ) 盐酸 生产操作控制方案 进料流量控制方案 生产操作控制方案 反应温度与夹套温度串接控制方案 生产操作控制方案 反应温度与冷却剂流量串接控制方案 生产操作控制方案
14、l改变冷却剂控制温度方案 反应釜 反应釜 浓缩和脱色 三足离心机 药厂药厂 本次课小结本次课小结 l酸酐酰化剂(头孢拉定) l酰氯酰化剂(头孢哌酮) l药品生产流程(阿司匹林) l操作控制 l第三讲 lC-酰化 l芳烃的C-酰化 l活性亚甲基化合物-位C-酰化 工作任务工作任务 围绕典型药品的生产过程, 完成以不同的方法生产芳酰类产品。 学习目标学习目标 l掌握Friedel-Crafts酰化反应的基本原理、影响 因素及其在药物合成中的应用; l理解Hoesch反应、Gattermann反应、 Vilsmeier反应的用途、适用条件及在药物合成 中的应用; l掌握活性亚甲基化合物位C-酰化的原
15、理、使 用条件及在药物合成中的应用。 l掌握上述反应在生产中的应用及注意事项 一、芳烃的碳酰化一、芳烃的碳酰化 1.Friedel-Crafts酰化反应 ()基本原理 Friedel-Crafts酰化反应 在三氯化铝或其他Lewis酸(或质子酸)催化下, 酰化剂与芳烃发生芳环上的亲电取代,生成芳酮的反应. 需注意:反应生成的酮和AlCl3以络合物的形式存在, AlCl3必须过量。酸酐酰化 剂常用反应物摩尔数2倍以上的AlCl3催化;酰氯酰化剂常用反应物摩尔数1倍 以上的AlCl3催化。 反应结束后,产物需经稀酸处理溶解铝盐,才能得到游离的酮。 Friedel-CraftsFriedel-Crafts酰化反应酰化反应 ()主要影响因素 l 催化剂 l 被酰化物结构 l 溶剂 催化剂 常用的催化剂 Lewis酸 AlCl3