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1、仿制药一致性评价 操作指南 王震 2015-11-26 目 录 一.一致性评价相关概念 二.最新药品药品注册分类 三.一致性评价指标 四.一致性评价政策法规要求 五.一致性评价技术要求 六.一致性评价工作流程 八.一致性评价各方指责划分 七.一致性评价申报资料格式及内容 九.一致性评价注意事项 十.一致性评价难点分析 十一.参考资料 一.致性评价相关概念（1） 仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂量、规 格剂型、质量、安全性、给药途径和治疗作用的药 品。 范围：国外上市（新3类）、国内上市（新4类） 参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品， 可为原研药品或国际公认的同种药物。 原
2、研药品是指已经过全面的药学、药理学和毒理学研究 ，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市 依据、拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授 权、在境外或境内首先批准上市的药品。 国际公认药品是指与原研药品质量和疗效一致的药品 一.致性评价相关概念（2） 生物利用度（Bioavailability,F）：是指药物活性成分从制剂释放吸收 进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利 用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度 为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对 量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口 服溶液）为参
3、比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。 生物等效性（Bioequivalency , BE ）：是指一种药物的不同制剂在相 同的实验条件下，给予相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异 无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力 学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研 究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、 药效学指标或体外试验指标等进行比较性 研究，但需充分证实所采用 的方法具有科学性和可行性。 一.致性评价相关概念（3） 药学等效性(Pharmaceutical equivalence)：如果两制剂含等量 的相同活性
4、成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质 量标准，则可以认为它们是药学等效的。药学等效不一定意味 着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差异等可能会导致药 物溶出或吸收行为的改变。 治疗等效性(Therapeutic equivalence)：如果两制剂含有相同 活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以 认为两制剂具有治疗等效性。如果两制剂中所用辅料本身并不 会导致有效性和安全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治 疗等效性最合适的办法。如果药物吸收速度与临床疗效无关,吸 收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。而含 有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合
5、物 的盐、酯等）或剂型不同（如片剂和胶囊剂）的药物制剂也可 能治疗等效。 一.致性评价相关概念（4） 基本相似药物（Essentially similar product）：如 果两个制剂具有等量且符合同一质量标准 的药物活性成分，具有相同剂型，并且经 过证明具有生物等效性,则两个制剂可以认 为是基本相似药物。从广义上讲，这一概 念也应适用于含同一活性成分的不同的剂 型，如片剂和胶囊剂。与原研药基本相似 药物是可以替换原研药使用的。 一.致性评价相关概念（5） 介质效应:由于样品中存在干扰物质,对响应造成的直接或间接的影响。标准样品 (Standard Sample)：在生物介质中加入已知量分
6、析物配制的样品，用于建 立标准曲线，计算质控样品和未知样品中分析物浓度。 质控样品（Quality Control Sample）：质控样品系将已知量的待测药物加入 到生物介质中配制的样品，用于监测生物分析方法的效能和评价每一分析批 中未知样品分析结果的完整性和正确性。一般配制高、中、低三个浓度的质 控样品。 分析批（Analytical run/batch）：包括待测样品、适当数目的标准样品和质 控样品的完整系列。由于仪器性能的改善和自动进样器的使用，一天内可以 完成几个分析批，一个分析批也可以持续几天完成，但连续测量不宜超过3 天。 高溶解度（Highly soluble）：若药物的最大剂
7、量能溶解在 250ml 或更少的 pH1-7.5的水溶液中，此药物可被认为是高溶解度的药物。250 ml的量来源 于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量。 高渗透性（Highly permeable）：渗透性的分类标准以药物在人体内的吸收程 度（吸收剂量的分数，而不是系统生物利用度）为间接依据，以测定通透人 体肠壁膜的量为直接依据。也可以选用能充分描述人体内的吸收程度（如体 外上皮组织细胞培养法）的非人体系统。若没有资料证明药物在胃肠道内是 不稳定的，以质量平衡测定法为依据，同静脉注射给药相比较为依据，当药 物的吸收程度达到90%时，此药物可被认为是高渗透性的。 一.致性评价相关概
8、念（6） 快速溶出（Rapidly dissolving）:利用规定的第一法装置 100rpm(或二法装置50rpm)，使用900 ml或少于900 ml的下列每种介质测定溶出度： （1）0.1mol/L HCl或符合药典规定的无酶人工胃液； （2）pH 4.5的缓冲液； （3）pH 6.8的缓冲液或符合药典规定的无酶人工肠液。 在上述条件下，若一个口服制剂在30分钟内其标示量的 85%以上完全溶出，则此药物被认为是快速溶出的。 高变异性药物（Highly variable drug）：当某一药物的 个体内变异系数（以AUC或Cmax计算的个体内变异系 数）大于或等于30%时，称之为高变异药物
9、。这种变异 的增加使得对样本例数可能要求增加。 二.最新药品药品注册分类 CFDA2015年第220号 2015年11月06日 注册 分类 分类 说明 包含的情形监测器期 1 境内外均未 上市的创新 药 含有新的结构明确的具有生理或药理作用的分子或离子，且具有临床价值的原料药及其 制剂，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体及其制剂，但不包 括对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或形成其他非共价键衍 生物（如络合物、螯合物或包合物），或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。 5年 2境内外均未 上市的改良 型新药 2.1含有对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或
10、配位键的盐），或者形成其他非 共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或者改变其结晶水、结晶溶剂、晶型的 原料药及其制剂。 3年 2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）和/或给药途径的制剂。4年 2.3含有已知活性成份的新复方制剂。4年 2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。3年 2.5含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂。3年 3 仿制境外上 市、境内未 上市的药品 具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及 其原料。（随机临床，病例符合统计学要求） 无监测期 ，无新药 证书 4 仿制境内上 市的药品 具有与参比制剂相同的活性成份、剂型
11、、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及 其原料。（针剂直接报产1年左右获批）（口服BE1.5年获批） 无监测期 5 境外上市的 药品申请在 境内上市 境外上市的原料或制剂申请在境内上市。 三.一致性评价指标（1） 三.一致性评价指标（2） 三.一致性评价指标（3） (1) 体外药学一致 （主要指多条溶出曲线一致 ） (2) 体内生物利用度一致 （即BE试验成功） (3) 临床疗效一致(获得广大医 生和患者的普遍认可） 临床疗效一致(治疗等效TE) =体外药学等效(PE)+体内 生物等效（BA 四.一致性评价政策法规要求 1.2013年07月11日CFDA办公厅关于2013 年度仿制药质量一
12、致性评价方法研究任务 的通知(食药监办药化管201338号) 2.2015年11月11日CFDA关于药品注册审评 审批若干政策的公告(2015年第230号) 3.2015年11月18日CFDA关于征求关于开 展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（ 征求意见稿）意见的公告(CFDA2015年第 231号) 评价对象及要求 序号 评价对象法规要求 1 已经 批准 上市 的仿 制药 凡没有按照与原研药质量和疗效一致的原则审批的，均需按照上述原则开展一致性评价。 基药品种 对2007年10月1日前批准/基本药物目录（2012年版/化学药品口服固体 制剂，应在2018年底之前完成一致性评价，届时没有通过评
13、价的，注销 药品批准文号。 非基药品种 -对2007年以前批准上市的其他仿制药品和2007年10月1日之后批准的质量疗效 不一致的仿制药品，十年至十五年分期分批完成. -自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3年内仍未通过评价的 ，注销药品批准文号。 -药品批准文号有效期届满时，仍未通过评价的，予以注销 2 正在 注册 的仿 制药 中国境内已有批准 上市原研药 申请注册的仿制药没有达到与原研药质量和疗效一致的，不予批准。 中国境外已上市但 境内没有批准上市 原研药 -按原规定进行审评审批，但在药品批准上市3年内需按照国发201544号文件 规定进行质量和疗效一致性评价，未通过一致
14、性评价的注销药品批准文号； -企业也按与原研药质量和疗效一致的标准申报的注册申请实行优先审评审批，批 准上市后免于进行质量和疗效一致性评价。 3 拟注册的仿制药 -仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批。 -国内药品生产企业已在欧盟、美国获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关 资料为基础，按照药品注册管理办法（局令第28号）申报药品上市，批准上市后 视同通过一致性评价。 激励政策 1.通过一致性评价的品种，由食品药品监管总局向社会公布。 2.企业可在药品说明书、标签中予以标示体内评价和体外评价的标识； 3.企业可以申报作为该品种的药品上市许可持有人，委托其他药品生产企业生产，并承
15、担 上市后的相关法律责任。 4.通过一致性评价的品种，社保部门在医保支付方面予以适当支持。 5.医疗机构优先采购并在临床中优先选用。 6.发展改革委、工业和信息化部对通过一致性评价药品企业的技术改造给予支持。 7.同一品种达到3家以上通过一致性评价的，在集中采购等方面不再选用未通过评价的品 种。 8.国内药品生产企业已在欧盟、美国获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为 基础，按照药品注册管理办法（局令第28号）申报药品上市，批准上市后视同通 过一致性评价。 9.对在国外生产而未在国内上市的原研参 比制剂，可以一次性批准进口，用于评价 10. 申请人按与原研药质量和疗效一致的标准申报的变
16、更处方、工艺仿制药注册申请。在仿 制药质量一致性评价中，需改变已批准工艺重新申报的补充申请优先审评 五.一致性评价技术要求 A.2015年2月5日关于发布普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则和化学药 物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则的通告 2015年第3号 附件：1.普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则 2.化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则 B.2015年7月15日CFDA关于实施中华人民共和国药典2015年版有关事宜 的公告（2015年第105号） C.2015年11月12日 CFDA办公厅关于征求普通口服固体制剂参比制剂选择和确 定指导原则等意见的通知 食药监办药化管函2015663号 附件：1.普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿） 2.普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（征求意见稿） 3.仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿
