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1、 广 东 化 工 2008 年 第 7 期 78 第 35 卷 总第 183 期 -苯乙胺的合成及拆分 周霞 (中山火炬职业技术学院 生物医药系,广东 中山 528439) 摘 要文章综述了外消旋-苯乙胺由苯乙酮,苯甲腈,苯甲胺的合成,进一步介绍了光学活性-苯乙胺由肟醚 苯甲醛苯乙酮苯甲腈的不对称合成,以及由拆分方法制备光学活性-苯乙胺,如用手性酰化试剂选择性与苯乙胺形成 酰胺的动力学拆分,通过选择性生成结晶盐拆分。笔者用组合方法拆分-苯乙胺并加入不同添加剂得出不同的结果。 最后得出结论,寻找合适的添加剂是有效拆分的一条有希望的途径。 关键词-苯乙胺;合成;拆分 Synthesis and T
2、aking Apart of -Phenylethylamine Zhou Xia (The Living Creature Medicine Department, Zhongshan Torch Vocational-Technical College, Zhongshan 528439, China) Abstract: The paper summarized synthesis of racemic -phenylethylamine by acetophenone or phenylmethylnitrile or phenylmethylamine. Also introduce
3、d dissymmetric synthesis of optical activity -phenylethylamine by oximeether or phenylmethylalde hyde or acetophenone or phenylmethylnitrile, such as dynamic taken apart by the way of forming amide with chiral acetylating agent selective and phenylethylamine, taken apart by forming selective crystal
4、linic salt. And the author done the experiment with the combination method to take apart of -phenylethylamine and achieved different result becauses of adding different additive. The conclusion was that appropriate additive is a hopeful path of valid taking apart. Keywords: -phenylethylamine;synthes
5、is;taking apart 具有光学活性的-苯乙胺(phenylethylamine PEA)广泛地 用作手性拆分剂,拆分有机酸类1。同时它又是一种较好的手 性助剂及合成原料。 该类化合物主要通过拆分及不对称合成方 法得到。文章简要介绍近年来-苯乙胺的合成及拆分方法。 1 -苯乙胺的合成 1.1 外消旋-苯乙胺的合成 1.1.1 由苯乙酮合成 Gilmanh 等2用苯乙酮及甲酸铵合成-苯乙胺,此法已广 泛应用于实验教材: Ph o + 2 HCOONH4 PhNHH o H3O+ Ph NH3 NaOH PhNH2 + 收稿日期 2008-04-22 作者简介 周霞(1970-),女,湖北
6、人,硕士生,主要从事化工教学与科研工作。 2008 年 第 7 期 广 东 化 工 第35卷 总第183期 79 爱冬等3用苯乙酮合成肟经催化加氢后得 90 % PEA; Ph N O H1.10 % pd/c 2.H CO O N H4/CH3O H PhN H2 1.1.2 由苯甲腈合成 Weiberth 等4用苯甲腈与格氏试剂合成产率为 32 %的 PEA:PhCN+CH3MgCl reflux 14h Ph NH2 1.1.3 由苯甲醛合成 Frankin.A 等5用苯甲醛与磺酰胺反应生成 PEA, 产率80 %; 2PhCHONH2SO2NH2 H+/reflux12h tolene
7、 (PhCH=N)2SO2 (PhC-NH)2SO2 CH3MgCl CH3 H2O/pyrridine (PhC-NH+3)2SO22- CH3 NaHOH PhNH2 1.1.4 由苯甲胺合成 Katrizky 等6用烷基锂与苯甲胺合成 PEA,产率 67 %: PhCh2NH2 CO2n-C4H9Li/二甲氧基乙烷 r.t PhCH2NHCOOLi PhCH-NCOOLi Mel PhCHNCOOLi PhNH2 t-C4H9Li -70 H3O+ Li CH3 Li Li -70 另外, Laue 等7由苯基丙烯酸经不对称催化氢化, 酰胺化 然后经霍夫曼降解合成 PEA。 1.2 不对
8、称合成光学活性-苯乙胺 1.2.1 由肟醚合成 Shinichi 等8用 NaBH4及 Lewis 酸还原肟醚得 PEA, 产率 90 %, 当反应中引入手性助剂异丙基氨基乙醇时9PEA 的产率达 90 %,光学纯度 95 % ee。后来采用手性氨基醇和硼烷络合物 作还原剂使得 PEA 产率达 100 %,光学纯度 91 %94 % ee。 PhN OCH2Ph手性氨基醇-硼络合物 THF 30 Ph NH2 手性氨基醇: r H NH2 OH Ph Ph P - i H NH2 OH Ph Ph PhCH2OPhCH2 在上述研究基础上运用高分子作手性助剂的载体得到 R 及 S 构型的 PE
9、A,光学纯度分别为 96 %,99 %。产率分别为 64 %,70 %。 1.2.2 由苯甲醛合成 Chang zhenyu 等10在手性助剂存在下用格氏试剂加成苯 甲醛得 PEA,产率 58 %,光学纯度 82 % ee。 . NH CH3 OBn ph ph N H O H OBn Ph Ph CH3MgXMeOC O Cl Li.NH3 H NH OBnOH Ph PhCHO CH3 N OH H Ph Ph O COOH ph CH3 N Ph OBn 1.H5IO6/MeNH2 2.H2O NH2Ph OBn Katritzky Alan R 等11用树脂作为载体和氨基保护物与苯甲醛
10、反应生成 PEA,产率 91 %,光学纯度 89 % ee。 P NH2 P N Ph P NH Ph Me CF3COOF Ph NH2 PhCHO CH(OMe)3 MeMgI (p:树脂) 1.2.3 由苯乙酮合成 Sreekumar 等12用去甲基麻磺碱作手性助剂,然后经还原 或氧化得 PEA,产率 78 %,光学纯度 59 % ee 的 S 型产物; 产率 73 %,光学纯度 54 % ee 的 R 型产物: 30 手性氨基醇-硼络合物 手性氨基醇 广 东 化 工 2008 年 第 7 期 80 第 35 卷 总第 183 期 Ph O CH3 Ph CH3 NCHCHPh CH3
11、OH Pt/H2H5IO6 Ph NH2 (R) (S) + (+) (-) PhCHCHCH3 OH NH2 1.2.4 由苯甲腈合成 Qrtiz-Marciales 等13用叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCL)及手性助剂合成 PEA,产率 33 %,光学纯度 79 % ee: P h CNM e L i C H2C L2/ T B S C L P h N C H3 T B S手 性 助 剂 N H2 P h + -1 0 C . 2 由拆分方法制备光学活性-苯乙胺 拆分-苯乙胺除了用酒石酸和苹果酸也有用琥珀酸及乳 酸作拆分剂的。下面介绍一些其它方法。 2.1 用手性酰化试剂选择性与苯乙胺形成酰
12、胺的动 力学拆分 Hose David14用下述方法分离-苯乙胺: Ph NH2 BuLi.THF/ S N O C H CH3 O S O NHCHPh NH CH3 H CH3 CO HCl/CH3OH CH3 Ph H NH2 -78.C AL-sehemi 等15用 3-二酰胺喹啉-4-酮作手性酰化剂得 PEA,产率 90 %,光学纯度 91 % ee。 PhNH O OACPhNH2 i Pr N N O TBDMSO N O Pr O MeAcO H i 2eqPEA 5C . + CH2Cl2/ Tanaka Tetsuaki 等16用 3-苯甲酰-4-二苯甲基-2-N-氰基噻唑
13、拆分苯乙胺得光学纯度 79 %ee 的产物。 S N NCN Ph O Ph Ph PEA Ph O NH Ph Ph NH2 2.2 通过选择性生成结晶盐拆分 Gharpure 等17用下列二元羧酸拆分苯乙胺,产率 79 %95 %,光学纯度 98 % ee。 (RS)-PEA COOH Ph COOH + 1.CHCl3 reflux 30min 2.CH3CN/recrystal PEA H3OOH + ( I) ( I) - Ph NH2 CH3 H + - 朱宝洁等18用磷霉素的副产物:其对映体作拆分剂得到 73 %81 %的 PEA,光学纯度 79 %84 %。 Sada kaza
14、ki 等用甾体物质胆汁酸作拆分剂,经一次重结 晶可得 90 %ee 的 PEA。Kinbara 等用一系列扁桃酸类似物作 拆分剂,可得到 96 % ee 的 PEA,产率 61 %。这些拆分剂如 下: OH COOH OH COOH O O OH COOH 李叶芝等19用 R-(-)-四氢噻唑-2-硫酮-4-羧酸拆分 PEA 得 到产率 85 %,光学纯度 82 % ee 的 S-PEA。拆分剂: 手性助剂 2008 年 第 7 期 广 东 化 工 第35卷 总第183期 81 SNH H COOH S Pallavicini Marco 等用邻苯二甲酸酐及邻苯二萘酸酐合成下 列拆分剂,对(RS)-PEA 进行拆分得到产率 62.8 %,光学纯度大 于99 % ee 的 PEA。 O O COOH O O COOH O O O O Balint 等用光学纯的 PEA 衍生化后拆分外消旋 PEA,其 拆分剂回收率大于 90 %。 (RS) PEANH O CH2 O OH (R-I) S-PEA-(R-I)R-PEA-(R-I) 2 ()n n=0.1.2 + 沉淀经二次重结晶后可得产率 38 %61 %,光学纯度 98 %100 % ee 的 S-PEA;从溶液中得到产率 83 %,光学纯 度 36 %61 %的 R-PEA。Nohira.H 等