残留溶剂培训讲义——USP467

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1、 USP467 残留溶剂 绪 言 与国外的质控理念接轨 逐渐采用先进的分析方法和分析理念 v专属的HPLC方法替代传统的容量法与生物法 v重视对组分、相关物质（包括光学异构体）的控 制 v重视对残留溶剂的控制 v重视对粒度的控制 v重视对晶型的控制 v用细菌内毒素检查法替代热原检查法 v基本取消了异常毒性检查 简介 ICH关于残留溶剂的定义 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产工 艺中，以及在制剂制备过程中使用过或产生的有 机挥发物。它们在实际的生产工艺中未能被完全 去除。 由于残留溶剂没有疗效，故所有的残留溶剂应尽 可能除去，以符合产品规范、GMP或其它基本的 质量要求。 残留溶剂的基本

2、特征残留溶剂的基本特征 vv在药品生产过程中使用过；在药品生产过程中使用过； vv在药品生产过程中应当去除而未除尽；在药品生产过程中应当去除而未除尽； vv特指有机挥发性化合物。特指有机挥发性化合物。 药品中残留溶剂的特点药品中残留溶剂的特点 种类相对固定，ICH规定了69种； 在具体样品中具有不确定性； 残留量相对较低，一般在痕量或微量范围 同一样品中不同溶剂的残留量相差较大 适用范围适用范围 包括原料、辅料或制剂中所含残留溶剂，因 此，当药品生产或纯化过程中会出现这些溶 剂时，必须检测残留溶剂。但仅需检测原料 药、辅料和制剂生产或精制过程中使用或产 生的残留溶剂。 适用于所有的剂型和给药途

3、径。短期（30天 或 更短）使用或局部使用时，提高残留溶剂的水 平可以接受，应根据具体情况具体分析的方式 ，提出使用这种残留溶剂水平的正当理由。 不适用于临床研究阶段的可能的新原料药、辅 料和在临床研究阶段研发的制剂，也不适用于 已存在的市售制剂。 残留溶剂按风险评估的分类残留溶剂按风险评估的分类 “ 每日允许接触量”（PDE）用于定义药物中可 接受的有机溶剂的最大摄入量。应采用多种灵敏度 高、选择性好、线形范围宽的检测器 按对人类健康的潜在危险分为如下三类 一类 v应该避免使用 v公认的对人体有致癌作用 v非常可疑为对人体有致癌作用 v对环境有危害作用 二类 v应该限制使用 v对动物无遗传毒

4、性，但可能存在其他不可逆的毒性， 如神经毒性、致畸性。 v非常可疑存在其他潜在的严重的可逆毒性。 三类 溶剂的潜在毒性较低（多数没有进行长期毒性或致癌 研究） 残留溶剂种类及限量 确定接触限度的方法确定接触限度的方法 方案方案一一：以以ppmppm为单位的浓度限度为单位的浓度限度 ； 方案二方案二：制剂中每一种成分不必符合方法1 给定的限度 环氧乙烷的限度 注：环氧乙烷只有在各论 中有规定时才需要测定。标准溶液参数和 测定的操作方法在各论中都有规定。除另有 规定外，限量是10g/g。 分析方法分析方法 残留溶剂通常使用代表性的色谱技术进行检测 ，如果可行，工厂应该使用任何描述在药典中， 协调通

5、过的检测残留溶剂含量的方法。另外，工 厂也可针对特殊的用途自由选择更合适的、经验 证的分析方法。若仅存在三类溶剂，可用非专属 性的方法如干燥失重来检查。残留溶剂的方法验 证应符合方法学的相关内容。 残留溶剂的报告水平 制剂生产商为了满足指南的标准，需要确定在辅料 或原料药中残留溶剂含量的信息。以下阐述了辅 料或原料药供应商应提供给制剂生产商的信息的 一些例子。供应商应适当选择以下的一项。 仅可能存在三类溶剂，干燥失重小于0.5。 仅可能存在二类溶剂X、Y，全部应低于方法 一的限度（这里供应商应将二类溶剂用X、Y） 仅可能存在二类溶剂X、Y和三类溶剂，残留 的二类溶剂低于方法1的限度，残留的第三

6、类溶剂 低于0.5。 如果可能存在一类溶剂，应进行鉴别并界定。如果可能存在一类溶剂，应进行鉴别并界定。“ “可可 能存在能存在” ”指用于工艺最后一步的溶剂和那些用于较指用于工艺最后一步的溶剂和那些用于较 前几步工艺的溶剂，经验证的工艺不能全部除去前几步工艺的溶剂，经验证的工艺不能全部除去 。 如果第二类溶剂高于方法如果第二类溶剂高于方法1 1的限度或三类溶剂高于的限度或三类溶剂高于 0.50.5，应鉴别并界定，应鉴别并界定。 残留溶剂的鉴别、控制以及量化残留溶剂的鉴别、控制以及量化 v 参照ICH规定的药品中常见的残留溶剂为对象，建立的药品 中残留溶剂测定知识库，利用这个知识库可以在未知药品

7、 生产工艺时快速、准确、全面地鉴别和检测残留溶剂。 v 测试时，样品应被溶解并释放残留溶剂，因为USP不仅涉 及制剂、还包括活性成分和辅料，有些情况下，某些处方 的组成不能完全溶解，这种情况下，制剂的残留溶剂应该 被撵成粉末以便于释放残留溶剂，为了防止挥发性溶剂的 损失，这一操作过程应该尽可能快， 为避免给色谱系统带来干扰，下列操作过程要求使 用“无有机物水”。 一类和二类残留溶剂 v水溶性物质 方法A 溶液制备 一类标准贮备液移取USP一类残留溶剂混合液RS1.0ml到 100-ml容量瓶中，加入9ml二甲基亚砜，用水稀释到刻度，摇匀 。移取1.0ml此溶液到另一100-ml容量瓶中，加水稀

8、释到刻度， 摇匀。移取1.0ml此溶液到10-ml容量瓶中，用水稀释到刻度，摇 匀。 一类标准溶液移取1.0ml一类标准贮备液到适宜的顶空瓶中，加入 5ml水，加盖密封，摇匀 2类标准贮备液：移取1.0ml USP2类溶剂A到100ml容量瓶中，用水稀 释至刻度，此为2类标准贮备液A。移取1.0mlUSP2类溶剂B到100ml容 量瓶中，用水稀释至刻度，此为2类标准贮备液B。 2类混合A标准溶液：移取1.0ml2类标准贮备液A到合适的顶空瓶中， 加5.0ml水，密封，加盖 。 2类混合B标准溶液：移取5.0ml2类标准贮备液B到合适的顶空瓶中， 加1.0ml水，密封，加盖。 供试贮备液精密称取

9、供试品约250mg到25-ml容量瓶，用水溶解并 稀释到刻度，摇匀。 供试液移取5.0ml供试贮备液到适宜的顶空瓶中，加入1.0ml水 ，加盖密封，摇匀。 一类系统适应性溶液移取1.0ml一类标准贮备液到合适的顶空 瓶中，加入5.0ml供试贮备液，加盖密封，摇匀。 气相色谱系统（见色谱法） 色谱柱：0.32-mm 30-m的弹性石英色谱柱，液膜厚1.8-m 的 G43，或0.53-mm 30-m的多孔性色谱柱，液膜厚3.0-m 的G43 载气：氮气（或氦气）线速度约为35cm/s 分流比为1：5 （为了优化灵敏度，可适当调节） 柱温：先在40维持20分钟，再以10/min的升温速率升至240，

10、 并维持20分钟 进样口温度： 140 FID检测器温：250 测试步骤 系统适应性测试 进样一类标准溶液，一类系统适应性溶液，二类混合A标准溶液， 并记录如下参数：一类标准溶液中1,1,1-三氯乙烷的S/N不得小于5； 一类系统适应性溶液每个峰的S/N不得小于3；二类混合A标准溶液乙 睛与二氯甲烷的分离度R不得小于1.0。 样品测试 选择表5中顶空进样操作参数中的一种，分别进样1.0ml一类标准 溶液、二类混合A标准溶液、二类混合B标准溶液、供试液，记录色谱 图，并测定主峰响应。若供试液除1,1,1-三氯乙烷的任一峰响应大于或 等于一类标准溶液或二类标准溶液（包括混合A和混合B）相应的峰面

11、积或1,1,1-三氯乙烷的峰响应大于或等于150倍1类标准溶液1,1,1-三氯 乙烷的峰响应，则需继续按照规程B鉴别该峰；反之，符合本次检测要 求。 表5. 顶空进样操作参数 顶空进样操作参数设定 方案123 平衡温度 () 8010580 平衡时间(min.) 604545 气路温度 () 85110105 载气: 氮气或氦气（在适宜气压下） 加压时间 (s) 303030 进样体积 (mL) 111 操作步骤B 溶液制备 一类标准贮备液、一类标准溶液、二类标准贮备液、二类混合A标准 溶液、二类混合B标准溶液、供试贮备液、供试液、一类系统适应性溶 液照操作方法A配制。 气相色谱系统（见色谱法

12、） 色谱柱：0.32-mm 30-m的弹性石英色谱柱，液膜厚0.25-m的G16 ，或0.53-mm 30-m的多孔性色谱柱，液膜厚0.25-m的G16 载气：氮气（或氦气）线速度约为35cm/s 分流比为1：5 （为了优化灵敏度，可适当调节） 柱温：先在50 维持20分钟，然后以6/min的速率升温至165 ，并维持20分钟。进样口温度： 140 FID检测器温：250 测试步骤 系统适应性测试 进样一类标准溶液、一类系统适应性溶液、二类混合A标准溶液， 并按操作方法记录峰响应：一类标准溶液中苯的S/N不得小于5；一类系 统适应性溶液每个峰的S/N不得小于3；二类混合A标准溶液中乙睛和1，

13、2-二氯乙烯的分离度R不得小于1.0。 样品测试 选择表5中顶空进样操作参数中的一种，分别进样1.0ml一类标准溶 液、二类混合A标准溶液，2类混合B标准溶液，测试溶液，记录主峰的 响应，若测试溶液中在步骤A中被鉴别的溶剂的峰的响应大于或等于一 类标准溶液或二类混合A或B标准溶液中相应的溶剂峰响应，则进行步骤 C进行定量， 反之，该物质符合本次检测要求 操作步骤C 溶液制备 1类标准贮备液，1类标准溶液，2类标准贮备液A，2类混合A标准溶 液，测试贮备液，测试溶液和1类系统适应性溶液配制方法同步骤A. 标准溶液：（分别单独配制通过步骤A和步骤B鉴别和确认的各峰对应 的标准溶液。除1,1,1-三

14、氯乙烷溶剂外，1类其它溶剂按照步骤A中的1 类标准贮备液的第一步稀释制备第一步稀释溶液。）准确量取通过A 步和B步鉴别和确认的各USP参比标准组分到合适的容器中，用水定 量稀释浓度为表1或表2对应浓度限量的1/20，如有必要，可逐级稀释 . 移取1.0ml该溶液到合适的顶空瓶中，加5.0ml水，加盖，密封，摇匀 。 定位溶液：分别单独配制通过步骤A和B鉴别和确认的定位测试溶液。 移取5.0ml测试贮备液到合适的顶空瓶中，加1.0ml标准溶液，加盖， 密封，摇匀。 气相色谱系统（见色谱法） 注若操作方法B得到的色谱图比操作方法A的色谱图 好，则采用操作方法B的色谱系统。 色谱柱：0.32-mm

15、30-m的弹性石英色谱柱，液膜厚1.8-m 的 G43，或0.53-mm 30-m的多孔性色谱柱，液膜厚3.0-m 的 G43 载气：氮气（或氦气）线速度约为35cm/s 分流比为1：5 （为了优化灵敏度，可适当调节） 柱温：先在40维持20分钟，再以10/min的升温速率升至 240，并维持20分钟。 进样口温度： 140 FID检测器温：250 测试步骤 系统适应性测试 进样一类标准溶液，一类系统适应性溶液，二类混合A标准溶液 ，记录峰响应：一类标准溶液的1,1,1-三氯乙烷的S/N不得小于5； 一类系统适应性溶液每个峰的S/N不得小于3；二类标准溶液乙睛和 二氯甲烷的分离度R不得小于1.0。 样品测试 选择表5中顶空进样操作参数中的一种，分别进样1.0ml标准溶 液、供试液，记录色谱图，并测定主峰响应。按以下公式计算供试 品中每一种残留溶剂的量，以ppm计： 5(C/W)rU /(rST -rU) 式中，C 标准溶液中相应的USP标准溶剂的浓度，ug/ml；