非霍奇金淋巴瘤资料

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1、非霍奇金淋巴瘤 疾病与治疗 第一部分 疾病知识 什么是淋巴瘤？ 非霍杰金淋巴瘤的临床表现 非霍杰金淋巴瘤的疾病分期 B细胞淋巴瘤的预后指数 B细胞淋巴瘤的疗效判断指标 带着问题听培训 淋巴系统 淋巴系统包括骨髓,胸腺,淋巴结和网状淋巴管,脾脏 将淋巴液从组织引流至中央静脉:保持体液平衡 产生淋巴细胞:参与机体防御 淋巴细胞 起源于骨髓干细胞,成熟于胸腺,储存于脾脏和淋巴结 B淋巴细胞-体液免疫 T淋巴细胞-细胞免疫 非T非B淋巴细胞 各种分期的淋巴细胞通过细胞表面抗原:CD (cluster of differentiation: 识别蔟)来区分 淋巴瘤(Lymphoma) 起源于淋巴系统的恶

2、性肿瘤 按肿瘤细胞特征，起病方式，结外受累，病程 进展， 分HD和NHL两大类 霍奇金病(Hodgkins Disease) 恶性细胞即R-S细胞增殖的结果 主要发生于淋巴结 有规律沿着淋巴管道扩散 很少累及骨髓和其他结外器官 85-90%应用化放疗可治愈 非霍奇金淋巴瘤 (Non Hodgkins Lymphoma) 淋巴细胞恶性增殖性疾病 分为B和T细胞,B细胞占70-80% 可起源于身体任何有淋巴细胞存在的部位 淋巴结 骨髓 脾 肝 胃肠道 NHL在常见肿瘤中分别占第9(男性),第10(女性) 发达国家：12-15/10万 中国：2.5/10万 男性高于女性 每年发病率平均增加4,增长最

3、迅速的恶性肿瘤 流行病学 病因 环境- 工业化 心理压力 感染 EB病毒: Burkitts 淋巴瘤 人T细胞淋巴瘤/白血病病毒 HP: MALT淋巴瘤 免疫抑制:AIDS,RA,器官移植 输血:与感染因子和输血免疫抑制有关 化疗: 二次肿瘤 临床表现 多种多样,决定于病变范围和程度 无痛性淋巴结肿大 B(全身)症状:发热,盗汗,体重减轻,搔痒 结外病变 诊断 NHL可能 进行性淋巴结肿大 尤其在部位、硬度、活动度方面符合前述NHL特点 淋巴结结核,慢性淋巴结炎正常治疗无效 淋巴结肿大伴进展 不明原因的长期或周期性发热 检查 主要:淋巴结活检 其他：CT,MRI,B超,同位素,PET NHL的

4、Ann Arbor分期 I期 累及单一淋巴结区域 II期累及位于横膈一侧的2个以上的淋巴结区域 III期 累及横膈两侧的淋巴结区域 IV期1个或1个以上的结外器官受累或侵犯孤立性结外器官伴 远处淋巴结受累 NHL分类简史 1966年Rappaport形态学分类首次引入NHL 结节型或弥漫型淋巴细胞型或组织细胞型 70年代免疫学发展-出现不同分类 Kiel分类 (1974年) 国际工作分类(IWF)(1981年) 欧美淋巴瘤修正分类(REAL)(1994) WHO分类(2000年) 慢淋/小淋巴细胞淋巴瘤CLL/SLL 边缘区淋巴瘤MZL 结外(MALT)淋巴瘤 结内 脾边缘区淋巴瘤 淋巴浆细胞

5、淋巴瘤/WM 毛细胞白血病HCL 滤泡中心淋巴瘤 FL I 度 - 小细胞 II 度 - 大小细胞混合性 REAL分类：B细胞 滤泡中心淋巴瘤 FL: III度 - 大细胞 弥漫大B细胞淋巴瘤 DLBCL 浆细胞瘤/多发性骨髓瘤 套细胞淋巴瘤 MCL 幼淋巴细胞白血病PLL 纵隔大B细胞淋巴瘤 Burkitts样淋巴瘤 前驱B淋巴母细胞细胞白血 病/ 淋巴瘤 Burkitts 淋巴瘤/白血病 浆细胞白血病 惰性侵袭性高度侵袭性 WHO分类：B细胞NHL 前驱B细胞肿瘤 成熟B细胞肿瘤 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 幼淋巴细胞白血病 淋巴浆细胞淋巴瘤 浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤 毛细胞白血病

6、 结外边缘区/MALT淋巴瘤 淋巴结边缘区淋巴瘤 脾边缘区细胞淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 弥漫大细胞性淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 Burkitts淋巴瘤/白血病 WHOWHO分类分类: :各亚型比例各亚型比例 ( (中国推算中国推算) ) 惰性淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 粘膜相关淋巴瘤(MALT淋巴瘤) 滤泡性淋巴瘤-Follicular Lymphoma(FL) 常为老年患者 就诊时往往为IIIIV，血和骨髓常累及 增生缓慢，治疗虽可控制病情，但经常复发 化疗无法治愈 惰性(滤泡性)淋巴瘤的生存曲线: 斯坦福大学:19601996 Adapted from Horning

7、. Semin Oncol 1993;20 (5 Suppl. 5):7588 患者 (%) 19871996 19761986 19601975 5年85% 10年 60% 15年45% 年 100 80 60 40 20 0 051015202530 中位生存时间:11年 滤泡性淋巴瘤的传统治疗选择 观察和等待 单药化疗:氮芥 联合化疗：CVP；MCP等 滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI） LDH(血清乳酸脱氢酶)水平: 正常 Age(年龄):60y No of nodal sites(淋巴结数量):5 Stage(临床分期) : III-IV Haemoglobin(血红蛋白): 1

8、2g/dl FLIPI评分：0 -1 低危组 2 中危组 3 高危组 侵袭性淋巴瘤 弥漫性大B细胞淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤 -Diffuse Larger B Cell Lymphoma (DLBCL) 任何年龄,常为成人 肿瘤快速生长 若不治疗，自然病程1-2年 应用化疗放疗有治愈的可能 弥漫大B细胞淋巴瘤:一线化疗方案 患者 死亡 3年生存预测 CHOP 226 88 54% m-BACOD 223 93 52 ProMACE-CytaBOM 233 97 50% MACOP-B 218 93 50% 年 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0123456 CHOP

9、 m-BACOD ProMACE-CytaBOM MACOP-B Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002. CHOP方案于1970s创立: CTX, ADM, VCR, PDN CR: 45-55% 国际预后指数（IPI）- DLBCL Performance state(一般状况):2-4 LDH(血清乳酸脱氢酶)水平: 正常 Extranodal Involvement(结外侵犯):1 Age(年龄):60y Stage(临床分期) : III-IV IPI评分：0-1 低危组 2 中低危组 3 中高危组 4-5 高危组 所有年龄患者 年龄调整国

10、际预后指数（aaIPI）- DLBCL Performance state(一般状况):2-4 LDH(血清乳酸脱氢酶)水平:正常 Stage(临床分期) : III-IV IPI评分：0 低危组 1 中低危组 2 中高危组 3 高危组 60岁患者 病灶直径减少至少50， 并且无疾病进展至少维持28天 病灶直径增大或减少不超过25， 无新病灶出现 病灶直径增大超过50， 出现新病灶 部分缓解 PR 无残余病灶的证据至少维持28天， 或残余病灶直径小于 1 x 1 cm 完全缓解 CR 疾病稳定 SD 疾病进展 PD 疗效判断(治疗中/结束) 病灶直径减少至少75 不确定的完全缓解 CRu 疗效

11、判断(长期观察) 总生存(Overall Survival)（率）：指治疗开始日期到某个特定时间的生存比例 无事件生存(Event-Free Survival) EFS(率) 从治疗开始到某个特定时间未出现第一个相关事件:疾病进展,开始新治疗,任何原 因致死的生存比例 无疾病生存(Disease-Free Survival) DFS(率) 从治疗开始到某个特定时间未出现第一次复发或死亡的比例 无进展生存(Progression-Free Survival) PFS (率)：类似EFS 疾病进展时间(Time To Progress) TTP ：从治疗出现缓解到病灶再次生长的时间 FL和DLBC

12、L:一线治疗 传统化疗方案无法显著改善治疗结果 FL无法治愈 DLBCL:仅约一半患者可获3年生存 需要创新的治疗手段 Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002. 第二部分 产品知识 带着问题听培训 为什么CD20是B细胞的理想目标抗原？ 美罗华的作用机制是什么？ 美罗华的安全性如何？ 一旦发生美罗华输注反应该如何处理？ 美罗华用法、用量？保存、包装？ 美罗华 全球第一和唯一的B细胞靶向的单克隆抗体 单克隆抗体(MoAbs)的生产过程 融合细胞并在含选择性 介质的平皿中培养 筛选杂交株以合成 理想的单抗 单克隆抗体 选择性 杂交瘤 大量培养 生长 HG

13、PRT+lg+ B 细胞 HGPRT-Ig- 多发性骨髓瘤细胞 多发性骨髓瘤 细胞培养 免疫 Adapted from Khler et al. Nature. 1975;256:495. 单克隆抗体的作用机制 效应细胞/ 补体 凋亡放射/ 放射性核素 毒素/药物 B细胞系中的抗原表达 浆细胞样B细胞 CD5 CD19 CD20 CD22 CD52 浆细胞 前-前B细胞前B细胞成熟B细胞中期B细胞干细胞 Burkitts, FL, DLCL, HCL 急淋,慢淋,幼淋 WMMM Burkitts淋巴瘤 FL:滤泡性淋巴瘤 DLCL:弥漫大细胞性淋巴瘤 HCL:毛细胞性白血病 WM:华氏巨球蛋白血症 MM:多发性骨髓瘤 CD20-理想的靶抗原 仅在会导致发生B细胞淋巴瘤的各个发育时期的B 淋巴细胞的表面表达，而干细胞和浆细胞不表达 95%的B细胞性淋巴瘤细胞表达CD20抗原 抗原无突变或变异 CD20与抗体结合后抗原不会脱落,隐匿或修饰 外周血中没有游离的CD20抗原，不会发生”游离抗 原”与抗体竞争结合的情况 Maloney.