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1、*1 个性化补充叶酸 叶酸利用能力遗传检测 中国疾病预防控制中心妇幼保健中心 *2 纲要 一、高同型半胱氨酸血症对母婴的主要危害 二、叶酸缺乏直接导致高同型半胱氨酸血症 三、叶酸利用能力与遗传的关系 四、个性化补充叶酸 *3 一、高同型半胱氨酸血症对母婴的主要危害 新生儿出生缺陷： a) 神经管缺陷(NTDs) b) 唐氏综合症（DS） c) 先天性心脏病（CHD ） d) 唇腭裂 对孕妇健康的影响： e) 妊娠期高血压 f) 早产、自发性流产 高同型 半胱氨酸血症 （HCY） *4 出生缺陷流行病学调查： 我国患出生缺陷排在前5位的包括：先天性心脏病， 神经管畸形，唇腭裂，唐氏综合症，多指（
2、趾）。 根据2003年的统计结果，我国先天性心脏病的发病人数达 到11-16万人，每位病人在生命周期内的经济负担为9.7万 元。 根据2004年的统计结果，我国神经管畸形的发病发生率为 9.44/万。 此外，根据2003年的统计结果，唐氏综合症的发病率位 18000人，每位病人在生命周期内的经济负担为45万元。 *5 a) 神经管畸形（neural tube defect, NTDs） 神经管畸形是指由于胚胎在 母体内发育至第34周时， 神经管未能闭合所造成的先 天缺陷，可导致： 脊柱裂（spinata bifida） 脑膨出（encephalocele） 无脑畸形（anencephaly）
3、*6 b) 先天性心脏病 先天性心脏病是器官形 成期心血管系统发育导 致的一种疾病。 研究表明，HCY可影响胚 胎早期心血管发育，补 充叶酸能够明显缓解同 型半胱氨酸对心血管的 发育毒性，降低CHD的发 病风险。 *7 c) 唐氏综合征 有研究认为, 由于叶酸代谢相关基因的缺 陷致叶酸的代谢障碍引起的甲基化导致染 色体不分离, 可能是发生唐氏综合征的危 险因素。 *8 d)唇腭裂畸形 叶酸缺乏引起HCY，从而引起 唇腭裂，包括唇裂（俗称：兔 唇）和腭裂（俗称：狼咽）。 这种疾病与参与叶酸代谢的基 因有很大关系，如果一个婴儿 的哥哥或姐姐也有这种先天缺 陷，那这个婴儿便比其他婴儿 多30至40倍
4、的可能出现这种缺 陷。 *9 e) 妊娠期高血压 高同型半胱氨酸血症与妊高征 关系密切, 可导致血管内皮细 胞损伤, 并可能是妊高征的发 病因素之一。 Hcy的轻中度升高可导致内皮 细胞的抗凝功能下降, 可以使 内皮细胞合成减少, 影响前列 环素(PGI2)的合成,而PGI2有抑 制血小板的粘附和聚集, 增强 血管扩张的作用。 *10 f) 早产、自发性流产 孕妇体内叶酸缺乏是 造成早产或流产的重 要原因之一。叶酸缺 乏引起的流产或早产 ，采用其它任何补救 措施都难以避免。 *11 纲要 一、高同型半胱氨酸血症对母婴的主要危害 二、叶酸缺乏直接导致高同型半胱氨酸血症 三、叶酸利用能力与遗传的关
5、系 四、个性化补充叶酸 *12 叶酸 叶酸（Floate）是一种水溶性维 生素，包括天然食物中的叶酸和 补充剂与强化食品中的叶酸。 近年来，由于叶酸在膳食中的重 要性逐渐被认识，随着叶酸与出 生缺陷、孕期妇女疾病等研究的 深入，叶酸已经成为孕期极其重 要的微量营养素。 高同型半胱氨酸血症(HCY) 正常空腹血浆同型半胱氨酸(Hcy)的总量为515molL, 高于此范围称为高同型半胱氨酸血症 二、叶酸缺乏与高同型半胱氨酸血症 *13 叶酸缺乏与HCY 大量的科学研究表明，叶酸摄入绝对或相对的缺乏，是引 起高同型半胱氨酸血症的直接原因。 *14 引起叶酸缺乏的几种原因 遗传因素： 机体叶酸利用能力
6、的先天性不足，引起叶酸缺乏。 摄入不足： 膳食中叶酸不足或烹调加工损失。 需要量增加： 孕妇、乳母都处于特殊的生理状态，叶酸需要量增加，造 成相对不足。 其它不良因素： 酗酒、服用某些药物（如抗惊厥类药物）等均可导致叶 酸的缺乏。 *15 纲要 一、高同型半胱氨酸血症对母婴的主要危害 二、叶酸缺乏直接导致高同型半胱氨酸血症 三、叶酸利用能力与遗传的关系 四、个性化补充叶酸 *16 叶酸代谢通路 叶酸代谢- 生成5-甲基四氢叶酸 同型半胱氨酸代谢- -甲基的传递 三、叶酸利用能力与遗传的关系 *17 1.叶酸代谢-生成5-甲基四氢叶酸： （1）在肠道吸收以及在向周边组织转运的过程中，叶酸被 二氢
7、叶酸还原酶还原成为二氢叶酸； （2）二氢叶酸继续被二氢叶酸还原酶还原成为四氢叶酸； （3）四氢叶酸随后被转化为5,10-亚甲基四氢叶酸； （4）5,10-亚甲基四氢叶酸最后在亚甲基四氢叶酸还原酶 (MTHFR)的催化作用下形成5-甲基四氢叶酸(L-甲基叶酸) 。 *18 2.同型半胱氨酸代谢-甲基的传递： （1）5-甲基四氢叶酸在甲硫氨酸合成酶及其辅酶维生素B12 的催化下提供一个甲基给同型半胱氨酸使之转化成为甲硫 氨酸，而自身转换为四氢叶酸； （2）甲硫氨酸则在ATP供能的情况下转化为S-腺苷甲硫氨酸 (SAM)。 S-腺苷甲硫氨酸(SAM)是体内生化反应的甲基储备物质 ，可以提供甲基用于蛋
8、白质的甲基化和DNA的甲基化。 （3）S-腺苷甲硫氨酸(SAM)脱甲基化之后，自身转化为S-腺 苷同型半胱氨酸(SAH)； （4）S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)发生水解生成同型半胱氨酸 。 *19 （5）同型半胱氨酸在体内有两种代谢途径： 一是通过再次甲基化作用转化为甲硫氨酸； 二是进入转硫基通路在胱硫醚-合成酶及其辅酶维生素 B6的催化下与丝氨酸结合通过两步反应形成半胱氨酸和 -酮丁酸。 如果这两种途径所涉及到的酶发生缺陷或缺失，将导 致通路的阻塞，使血液中的同型半胱氨酸的浓度增加，对 血管壁产生损伤。 *20 叶酸利用能力的几个关键基因位点 基因位点 风险 基因型 基因功能描述 风险基因型
9、描 述 MTHFRC677T TT； CT与 A1298CAC协同作用 催化产生5- 甲基四氢叶 酸，参与甲 基传递及核 苷酸合成通 路。 MTHFR酶活性 降低，同型 半胱氨酸在 体内积累 MTHFRA1298C CC； AC与C677TCT协同作用 MTRRA66GAG;GG 将失活的甲 硫氨酸合成 酶还原为活 性状态，维 持甲基传递 通路继续进 行。 MTRR酶的活 性降低，易 导致同型半 胱氨酸血症 、神经管缺 陷等疾病。 总结：以上基因位点变异，会显著影响机体的叶酸利用能力 ，进而引起孕妇发病风险和婴儿出生缺陷。 *21 以MTHFR C677T位点为例： 677CC 677CT 6
10、77TT MTHFR 活性为100% MTHFR 活性为71% MTHFR 活性仅为34% 补充叶酸可以弥补遗传上的缺陷： 我国推荐孕期补充量为400微克/天，可以将显著降低患儿的出生缺陷，如 能够降低NTDs（41%-85%），但是还有15%-59%却效果不明显，通过增加合 适剂量的叶酸可以进一步降低NTDs。 *22 纲要 一、高同型半胱氨酸血症对母婴的主要危害 二、叶酸缺乏直接导致高同型半胱氨酸血症 三、叶酸利用能力与遗传的关系 四、个性化补充叶酸 *23 四、个性化补充叶酸 根据受检者的遗传体质 个性化补充叶酸 个性化补充叶酸，即让补充叶酸更具有针对性。 专家建议：根据自己的遗传体质，
11、在正确的时间补充 合适剂量的叶酸。 *24 叶酸利用能力遗传检测 利用现代基因分型技术（荧光PCR, Sanger测序等）检测孕母的叶酸代谢相 关基因，根据基因分型结果对受检者叶酸 利用能力进行分级，进而针对性的调整叶 酸补充剂量。 *25 叶酸利用能力 孕前3个月 孕早期 （012周以前） 孕中/后期 （1340周） 正常400微克天400微克天 注意食物补充， 可不需额外补充 略差400微克天400微克天400微克天 较差400微克天800微克天400微克天 很差800微克天800微克天400微克天 提示： 1、以上补充剂量指合成叶酸补充剂或强化剂的摄入量，不包括食物。 2、对所有成年人包括孕妇和乳母，合成叶酸制剂的可耐受的最高摄入量（UL） 设定为1000微克/天。因此800微克天的叶酸制剂是安全的。 3、具体请遵医嘱。 个性化补充叶酸 *26 谢谢！
