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1、生物药剂学与药物动力学生物药剂学与药物动力学 Biopharmaceutics and Pharmacokinetics 浙江大学药学院药物制剂研究所浙江大学药学院药物制剂研究所 邱利焱邱利焱 博士博士, , 教授教授 第三章 非口服给药的吸收 内容概要： n 注射给药 n 口腔粘膜给药 n 皮肤给药 n 鼻粘膜给药 n 肺部给药 n 直肠与阴道给药 n 眼部给药 第一节 注射给药 适用对象： 1. 需迅速作用的药 物 2. 不宜口服的药物 3. 适于不能口服给 药的病人 4. 需局部作用的药 物 特点：作用迅速，一般 全身作用 一、给药部位与吸收途径 1.静脉注射：作用迅速，生物利用度达10
2、0% ， 水溶液或乳剂 2.肌内注射 药物 结缔组织扩散 毛细血管或淋巴 管 体循环 容量2-5ml 溶媒为水、复合溶媒或油 溶液剂或混悬剂。 皮下注射： 药物吸收慢，延长药物吸收 溶液剂，混悬剂，植入剂 1-2ml 皮内注射： 药物吸收差 0.1-0.2ml 3皮下与皮内注射 动脉注射： 靶向性，无“肺首过效应”，危险性大 腹腔内注射： 门静脉吸收，肝首过效应，危险性大 鞘内注射： 克服血脑屏障和血-脑脊液屏障 4.其它部位注射 二、影响注射给药吸收的因素 1生理因素 血流速度: 上臂三角肌大腿外侧肌臀 大肌 淋巴液流速 2药物理化性质 油/水分配系数，分子量，溶解度 与蛋白质结合成复合物
3、3、剂型因素 药物释放速率： 水溶液水混悬液油溶液O/W乳剂W/O乳剂 油混悬剂 （1）溶液型注射剂 混合溶媒：析出沉淀 pH：析出沉淀 渗透压：低渗（增加扩散速率） 高渗（降低扩散速率） 油：油相 水相 高分子附加剂 （2） 混悬型注射剂： 药物溶出，扩散，吸收。 易被单核巨噬细胞吞噬 （3） 乳浊型注射剂： 静注，巨噬细胞吞噬 肌注，淋巴管 三、吸收实验法 （一）按时间推移，追踪所给药物表现的生理 活性， 以生物学定量法作为前提 （二）测定血药浓度，或在其他适当脏器中的 药物量来 研究吸收 （三）测定尿或其他排泄物中的药物量 （四）测定药物从注射部位的消除 第二节 口腔粘膜给药 特点： n
4、使用方便安全 n局部作用： 溶液型或混悬型漱口剂，气雾剂，膜剂， 口腔片剂 n全身作用：舌下片，粘附片，贴膏 一、口腔粘膜的结构与生理 1、粘膜结构 咀嚼粘膜：角质化上皮，胶原样结缔组织，25% 牙龈粘膜（厚度200m） 硬腭（250m） 内衬粘膜：上皮未角化，塑性结缔组织，60%， 颊粘膜（厚度500-800m，50.2cm2） 舌下黏膜（100-200m，26.5cm2） 特性粘膜：兼有角质化上皮和未角化上皮，15% 舌背部 2、血流量： 血流量较大，存在分布区域差别 (颊黏膜2.40ml/(min cm2),舌下黏膜 0.97) 避免肝脏首过作用 3、唾液： 0.5-1.5L，pH5.8
5、-7.4，99%水， 含粘蛋白、淀粉酶、羧酸酯酶、肽酶 （一）生理因素 1）药物吸收屏障：复层扁平细胞 2) 口腔粘膜渗透性介于皮肤和小肠黏膜之间 舌下粘膜颊粘膜牙龈粘膜硬腭 粘膜 3) 唾液量大，无缓冲能力（最大影响因素） 4) 味觉要求高 5) 粘蛋白有利于黏膜贴附制剂的附着 6) 酶：活性低 7) 粘膜病变 二、影响口腔粘膜吸收的因素 （二）剂型因素 1给药部位 舌下黏膜给药： 药物吸收迅速，给药方便，避免首过作用，但保 留时间短 制剂要求药物溶出速度快、剂量小、作用强 颊黏膜给药：保留时间较长，加入生物黏附材料 2药物：脂溶性和解离度，分子量和粒子大小 3吸收促进剂 三、口腔粘膜给药的
6、研究方法 （一）体外法： 人或动物（猪，狗）离体口腔粘膜扩散实验 （二）体内法： 口腔灌流 测定血药浓度或灌流液中药物 残留量 第三节 皮肤给药 一、皮肤的结构与药物的转运 1皮肤的结构 表皮-活性表皮层，角质层 真皮-毛发，毛囊，皮脂腺，汗腺，血管， 神经 皮下组织 2药物在皮肤内的转运 细胞间隙扩散 细胞膜扩散 二、影响药物经皮渗透的因素 （一）生理因素 1. 年龄 2. 身体部位渗透性： 阴囊耳后腋窝区头皮手臂腿部 胸部 3. 水化程度 4. 微生物和酶 5. 积蓄作用 6. 温度 7. 病变 （二）药物理化性质 脂溶性 解离度 分子大小 熔点 （三）剂型因素 1.基质性质： 药物与基质
7、的亲和力 基质pH 2.透皮吸收促进剂 有机溶剂：乙醇，丙二醇，醋酸乙酯，二 甲亚砜 有机酸：油酸 脂肪醇：月桂醇，月桂氮酮 表面活性剂 角质保湿剂 3.离子导入技术 三、经皮吸收的研究方法 1体外经皮渗透研究 单室扩散池，双室扩散池 2透皮吸收的体内研究 第四节 鼻粘膜给药 一. 鼻腔的结构与生理 局部作用：杀菌，抗病毒，血管收缩，抗过敏 溶液剂，气雾剂 全身作用：渗透性高 避免肝脏首过作用，消化道降解 吸收程度和速度可与静脉注射相当 给药方便 适用：口服个体差异大、生物利用度低的药物 口服易破坏不吸收药物 二、影响鼻黏膜吸收的因素 （一）生理因素 水性孔道分布较丰富 鼻腔血液循环和分泌机制
8、受外界温度 ，湿度， 及病理状况影响 pH5.5-6.5 含多种酶 鼻黏膜纤毛的作用 吸收部位：鼻中隔和鼻甲粘膜表面 鼻腔嗅区，避开血脑屏障 （二）剂型因素 1药物的脂溶性和解离度 2药物分子量和粒子大小： 分子量：加入吸收促进剂 粒子大小：50m粒子在鼻腔中 沉积 2m粒子被气流带入 肺 2-20m可分布在吸收 部位 3吸收促进剂与多肽蛋白类药物的吸收 （1）良好的鼻黏膜吸收促进剂： 对鼻黏膜刺激性小 促进作用强 对鼻纤毛功能影响小，无毒副作用。 （2）常用品种：月桂醇硫酸钠，聚氧乙烯-月桂醇 醚， 牛磺胆酸盐，甘氨胆酸盐， 脱氧牛磺胆酸盐，脱氧胆酸盐 （3）作用机制：增加膜流动性和通透性，
9、降低鼻 黏液黏度 气雾剂，喷雾剂，吸入剂： 黏膜表面分布面积大，粒子小 溶液剂：药物扩散速度快 混悬剂：粒子大小与保留时间有关 凝胶剂和生物粘附性微球：延长保留时间 4剂型 三、鼻黏膜吸收的研究方法 （一）体外法： 采用家兔、绵羊、狗等较大型动物的离体 鼻黏膜组织，双室扩散池研究 （二）在体法：鼻腔灌流 （三）体内法：鼻腔给药，测定血药浓度 第五节 肺部给药 一呼吸器官的结 构与生理 特点：吸收迅 速 避免肝 首过效应 肺泡表面积大 (100m2) 毛细血管丰富 转运距离小 (1m) 二、影响肺部药物吸收的因素 1生理因素： 纤毛运动（肺深部，药物清除比例 少） 呼吸运动的气体动力学 呼吸道直
10、径 粘液层 巨嗜细胞和代谢酶（磷酸酯酶，肽 酶） 病人使用方法 病人的呼吸量，频率 2、药物的理化性质 脂溶性，油水分配系数 分子量 粒子大小：0.5-5m最适宜 10被咳嗽、吞咽及纤毛运动清除； 8 m有50停留咽部 35m在下呼吸道沉积 23m到达肺泡 过小粒子不能停留在呼吸道 粒子形态 吸湿性 3制剂因素 处方组成，吸入装置的结构 粒子大小，粒子形态，喷出速度 第六节 直肠与阴道给药 一、直肠的解剖与生理 长12-20cm，直径5-6cm，液体少2-3ml，pH7.3无缓 冲能力 直肠黏膜上皮细胞没有绒毛，吸收面积小 吸收途径 直肠上静脉（距肛门口4cm）通过肝门静脉 直肠中、下静脉（距
11、肛门口2cm）不通过肝门静 脉 淋巴系统 局部作用及全身作用 二、影响吸收的因素 （一）生理因素 类脂膜结构，水性微孔数量少，分子量300以 上的 极性分子难以透过 pH7.3，无缓冲能力，局部pH可调整 粘液层阻碍药物扩散，含蛋白水解酶使药物酶 解 粪便影响药物的扩散，吸收 蠕动差，液体含量少，影响难溶性药物的溶出 （二）剂型因素 1药物因素 脂溶性与解离度 溶解度 2基质因素 水溶性基质PEG，溶解慢，降低溶液极性， 增加粘度， 影响药物向黏膜分布 油脂性基质融化快，易在黏膜表面涂展 3. 吸收促进剂 表面活性剂（HLB11）:有利于药物吸收 增大药物溶出速度; 促进基质在粘膜表面涂展;
12、增加粘膜通透性 用量过多，吸收反而降低，对生物膜损伤 三、阴道的解剖与生理 阴道上皮具有多层细胞，形成吸收屏障，药物很 难吸收。 上皮细胞之间连接存在周期性变化，影响药物 吸收。 pH4-5 微生物影响药物稳定性。 主要为局部作用，也有全身作用 第七节 眼部给药 局部作用 剂型：水溶液，油溶液，水混悬液，油混悬液， 眼膏， 眼用膜剂 一、眼的结构与生理 眼睑 眼球：纤维膜 角膜，巩膜 血管膜- 虹膜，睫状体，脉络膜 视网膜 眼附属器：结膜- 丰富的血管和淋巴管 泪液-含溶菌酶，7l，pH6.5-7.6 二、药物吸收途径 1.角膜渗透： 眼局部用药 药物 角膜 前房 虹膜，睫状肌 血管吸收 2.不经角膜渗透： 药物 结膜 巩膜 体循环 三、影响眼部吸收的因素 （一）角膜的通透性： 厚度0.5-1mm，脂质-水-脂质 药物具有适宜的亲水亲油性 （二）角膜前影响因素 增加药物与角膜接触时间的措施 ： 1增加制剂粘度：甲基纤维素， 聚乙烯醇 2减少给药体积： 3pH和渗透压：中性pH泪液少， 等张或低张溶液 4眼膏和膜剂 眼膏：油脂性基质使药物吸收 缓慢 膜剂：水溶性和非水溶性 （三）渗透促进剂 对结膜和角膜渗透性影响不同 癸酸，皂甙对角膜作用明显 牛磺胆酸对结膜作用强 （四）给药方法 滴入法，结膜下或特农囊注射，球后注射
