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1、不孕症与辅助生育技术 Infertility and Human Assistant Reproductive Technique 北京大学第三医院妇产科 乔杰 Qiao Jie, Dept. of OB/GYN Third Hospital Peking University 精子穿过透明带 受精开始 卵原核与精原核的融合 受精结束 新生命开始 胚泡的结构 外围的扁平细胞滋养层 一侧的内细胞团胚胎发育 的始基 内细胞团一侧的滋养细胞 极端滋养层 着床的必要条件 透明带消失 滋养层细胞增殖 子宫内膜与受精卵 同步发育 月经期 增殖期 排卵期 黄体期 子宫内膜 定义 Infertility su
2、bfertility, sterility 不孕症：婚后正常性生活 同居、未避孕 2(1)年 原发不孕：婚后从未受孕 继发不孕：曾经怀孕以后又不孕 不孕症的发病率 50年代：2040岁妇女不孕症患病率约为15 70年代未到80年代初：美国1949岁的不孕率仍为15 左右,澳大利亚不孕率为1012 19761985年上海计生所: 6.89, 贫穷地区的不孕率 高于东部经济发达省市 80年代中末期 WHO 25个国家的33个研究中心: 发达国家 58，发展中国家一些地区不孕症的患病率可高达 30 不孕症的临床中3个显著变化 首先是体外授精和其它辅助生育技术的引入 媒体对于辅助生育技术的关注，使公众
3、的认 识 结婚和生育的年龄后移，35岁以上不孕症 年龄对生育力的影响 对一个健康、稳定、不避孕的群体的研究显示： 不孕率为2.4%， 末次妊娠的平均年龄是40.9岁，随着年龄的增加 生育力下降。 34岁以后11%不再生育，40岁以后33%不再生育， 45岁以后87%不再生育。 不孕症的病因的评估 男方因素约占40% 女方因素约占40%: 输卵管因素40% 排卵因素约占40% 不明原因约占10% 不常见因素10% 不明原因性不孕20% 不孕症的病因的评估 WHO1992年8500不孕患者的统计： 男方因素约占8% 女方因素约占37%: 输卵管堵塞11%，盆腔粘连12，其它输卵管因素11，排卵 因
4、素约占25%，高泌乳素占7%，内膜异位15% 男女双方因素：35 不明原因性不孕5% 15在研究过程中妊娠 不孕症的病因的评估 女方不孕因素： 排卵障碍 1、卵巢性无排卵 2、垂体性无排卵 3、下丘脑性无排卵 女方不孕因素：输卵管功能异常 1、PID： 1次， 2次， 3次 不孕率：12，23，54 2、术后粘连：75盆腔手术术后粘连， 防粘连治疗疗效不确定 3、子宫内膜异位症 4、结核性输卵管炎 子宫因素：发育异常、内膜结核 粘膜下肌瘤、黄体功能不良。 宫颈因素：炎症、息肉、肌瘤。 阴道因素：先天畸形、炎症。 不明原因、免疫性不孕 女方不孕因素： 男方不孕因素 生精障碍：先天发育异常、全身原
5、因、局 部原因（腮腺炎、结核及精索静脉曲张） 输精障碍：输精管堵塞 免疫因素：自身产生抗精子抗体 女方特殊检查 卵巢功能检查：BBT，宫颈粘液检查，血清 激素测定，超声监测卵泡发育，子宫内膜 活检或诊刮 输卵管通畅试验：子宫输卵管碘油造影 Hysterosalpingography（HSG） B超下通液，腹腔镜 性交后试验（PCT） 排卵及内分泌功能测定 子宫内膜病理检查： 1.诊断排卵 2.估计黄体期孕酮水平 3.子宫内膜对孕酮的反应 4.子宫内膜蛋白测定：子宫内膜容受性的标志物 3integrin 子宫内膜容受性与胚胎着床 自然周期胚胎种植率：30%，30%种植期囊胚形 态不正常，30%胚
6、胎与子宫内膜对话缺陷。 子宫内膜容受性与胚胎着床 胚胎与子宫内膜对话与相互识别：种植窗20-24天 类固醇激素，细胞因子，生长因子，黏附因子，侵 入性蛋白酶等 子宫内膜容受性的评估：Noyer评分 B超厚度/形态 6mm 三线征 A-C 彩色多普勒PI高提示子宫内膜容受性差：外源E2有 益 免疫组化指标：整合素 3，4，1 排卵及内分泌功能测定 血激素测定：放免测定血PRL,LH，FSH, E2，P ，T（睾酮）、A（雄烯二酮） 克罗米酚刺激试验clomiphene challenge test ：FSH3ng/ml 提示有排卵 P10ng/ml时周期妊娠率高于10ng/ml Day3 FSH
7、 精液检查 输卵管通畅性检查：HSG 不孕症二线检查： 腹腔镜+宫腔镜 PCT 内膜活检 不孕症病因治疗 女方 一般治疗：对因治疗，心理治疗 排卵障碍：药物诱导 + B超监测 输卵管因素：输卵管药物注射、 输卵管成型术 (管径20mm预后不好) 宫颈粘液因素：雌激素，宫腔内 人工授精（IUI） n 改变生活方式 n 药物促排卵 CC, Gn, LETROZOLE n 二甲双胍 n 外科手术 n IVF-ET, IVM PCOS促排卵治疗 有生育要求有生育要求PCOSPCOS治疗原则治疗原则 CC 50-150mgCC 50-150mg 一线治疗一线治疗 高 雄 达英达英3535 胰岛素抵抗 二
8、甲双胍二甲双胍 行 为 疗 法 胰岛素抵抗及高雄？ 二甲双胍+达英-35 来曲唑 CC抵抗 CC抵抗 CC+HMGLAP 打孔小卵泡穿刺 IVF-ET IVM-ET HMG 改 变 生 活 方 式 处处理：减减轻轻轻轻体重体重 是肥胖的PCOS女性中 (尤其是 BMI 27) 改善胰岛岛素敏感性的金标标准 体重减轻轻：经过经过6个月减轻轻最初体重的510 % 循环环雄激素 和胰岛岛素 在50%以上的无排卵性PCOS女性中 自发发恢复月经经、排卵 (Guzick et al, 1994; Okajima et al, 1994; Clark et al, 1995; Homburg, 2003)
9、 改善ART 结结局 减少产产科并发发症及 防止和推迟迟晚期后遗遗症的出现现 难以开始和保持。 较瘦的PCOS患者不能从生活方式的改变获益。 促 排 卵 治 疗 柠柠檬酸克罗罗米酚 治治疗结疗结疗结疗结果果 (Messinis, 2002)(19681983: 5878 例) 排卵率: 7085% 妊娠率: 3443% 累积积活产产率: 约约30% 7085% 的妊娠： 在前三个CC 周期内 5070% 的妊娠： 在起始剂剂量或剂剂量增加时时 (50100mg) 先经过经过36 个排卵周期治疗疗，然后继续进继续进行 下一步更复杂杂的干预预 OCH2-CH2-N(C2H5)2 Cl OCH2-C
10、H2-N(C2H5)2 Cl 何为CC抵抗？ n 23周期最大剂量无排卵 何为最大剂量？ n 150mg 何为CC无效？ n 最大剂量36周期有排卵未妊娠 垂体 LH 卵巢 IGF-1 雄烯二酮 睾酮 达英达英-35-35 肾上腺 脱氢表雄酮 硫酸脱氢表雄酮 子宫内膜 雄激素靶器官 （皮肤） EE/CPA 肝脏 IGF-1结合蛋白 SHBG EE/ CPA CPA CPA EE/CPA CPA 达英-35的多环节作用 达英-35的多环节抗高雄作用 n抑制促性腺激素过多分泌 n抑制卵巢和肾上腺来源的雄激素过多分泌 n增加SHBG的浓度，降低雄激素活性 n抑制IGF-1的作用 n靶器官上竞争雄激素
11、受体，抑制雄激素活性 Ye Bilv et al. The clinical and endocrinology effect of the application of CPA plus CC on PCOS 2003: 120- 124 达英达英-35-35 与与PCOS PCOS ：平衡：平衡内分泌内分泌 性激素指标的改善性激素指标的改善 表1 PCOS 患者服药前、后血清生殖激素的变化(xs) 中华妇产科杂志1999，34：530 达英达英-35-35 与与PCOS PCOS ： 平衡内分泌平衡内分泌性激素指标的改善性激素指标的改善 表1 PCOS 患者服药前、后血清生殖激素的变化(x
12、s) 中华妇产科杂志1999，34：530 促性腺激素促性腺激素 HMG比uFSH：在卵巢反应应、PR、OHSS发发生率和流产产率方面相 似 rhFSH比uFSH：安全性方面rhFSH更好。 (较较低的免疫原性及更好的d/t 预测预测性一致的生物效价) 小剂剂量递递增方案较较大剂剂量递递减方案更好。 GnRH激动剂长动剂长方案可改善PR和降低流产产率。 然而，GnRH激动剂动剂不能解决多卵泡发发育的问题问题。 GnRH拮抗剂剂的应应用，尤其是在刺激的早期和晚期 与GnRH-a LP的疗疗效相同并可能更有利。 (Kim et al, Hum Reprod 2004;19:i104) 手 术 治
13、疗 手术治疗较应用Gn相比 4无需监测 4无OHSS风险 4多胎妊娠率低 4费用低 4耗时较长 4指征：不孕时间小于3年 术前LH10IU/L LOD手术技术要求 n Imran1997年制定手术规范 l 40W电凝 l 每个卵巢打孔10-15个 l 每个孔接触2秒钟 n Amer：排卵和妊娠率最高的最低打孔数和热 能 l 有效的最低打孔数目为每个卵巢打孔3-6个，不主张 每个卵巢打孔7个 l 最低功率450-900J LOD技术共识？ n 单极电凝 n 30W电凝 n 每侧卵巢打孔7个 n 每个孔接触4秒 n 孔深2-4mm n 电凝避开卵巢门（避免卵巢早衰） 经阴道小卵泡穿刺术 n 手术操
14、作简单、无需住院 n 安全 n 经济 n 对卵巢损伤小 n 无不良反应 n 纠正PCOS异常内分泌改变 腹腔镜镜卵巢打孔术术 (LOD) 作者结果 Gjonnaess et al (1984) 单极烧灼 (n=62) : 排卵率 92% PR 69% Dabirashrafi et al (1991) 电凝术 (n=25) : 附着 20.6% PR 33.3% Felemban et al (2000) 电凝术 (n=112) : 附着 26.7% 排卵率 73% PR 72% Farquhar et al (2001) 六个RCT的Cochrane数据库分析： LOD后6-12个月及促性腺
15、激素治疗 3-6个周期后 的累积继续PR相似 LOD的主要益处 - 单卵泡排卵 主要内分泌改变变 : LH 浓浓度 LOD 最有利于LH浓浓度高的较较瘦的PCOS女性 。 如果在2-3个月内排卵 (-) ，可以考虑进虑进行OI 。 Electrocautery (E) vs FSH E FSH Ovulation rate 7168 Miscarriage rate 2140 Live birth rate 38 21 Drilling vs GNtropins (Cochrane) 腹腔镜打孔治疗无排卵 4 6-12 月或3-6个周期后 累积妊娠率 4 激光 vs 打孔： nd 4 单侧vs 双侧：nd 4 影响卵巢：nd 4 流产 33 vs 20%：ns 4多胎妊娠率：0 vs 10* Farquahar et al. Cochrane Library, Issue 4 2003 % 治疗的经济负担评估 4 年龄20-39岁, 不孕一年，美国患者，多囊卵 巢，克罗米酚抵抗 4 lap 6月后随访 (n=29) 或3个月的重组FSH周期治疗 4费用: lap: 13 000 $, 10 500 /活胎 重组FSH: 19 000 $ 15 000 /活胎 Farquhar et al. Hum Reprod 2004;19:1110-5
