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1、 成、 博士、教生导师，北京 市卫生系统传染病学科领军人才，兼任国际 感染病学会（ISID）执行委员会委员病学分会副主任委带病与寄生虫病学分会副主任委员、 中华实验和临床感染病杂志（电子版）总编辑、 中国肝脏病杂志（电子版）总编辑、实用肝脏病杂志 总·感染病学频道主编、中华传 染病杂志副总编辑。 从事传研究工作20余年。目前主要从 事传染病，特别是病毒性肝及传染病相 关的基因克隆化、基因治疗与基因疫苗的研究，发表学术论 文及综述800余篇。专业特长是慢性病毒性肝炎的临床抗病 毒治疗及病毒性肝炎发病的分子生物学机制基础研究。 慢性丙型肝炎的慢性丙型肝炎的 抗病毒治疗抗病毒治疗 成成 军
2、属 O. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19. HCV 感染的流行概况 10% No data available 3% (14 省) 23% (11 省) 10.6mg/kg/天 治疗48周 n基因2/3型： PEG IFN -2a，180 µg/周，利巴韦林 800 1200mg/天 PEG IFN -2b ，1.5 µg/kg/周，利巴韦林10.6mg/kg/天 治疗24周 慢性丙型肝炎推荐方案（NIH） PEG-IFN -2a +利巴韦林的早期病毒学应答 12周 (N = 453) n = 390 (86%) 2 log10 下降或H
3、CV RNA低于检测低限 Yes No n = 253 (65%) SVR n = 137 (35%) No SVR n = 2 (3%) SVR n = 61 (97%)* No SVR n = 63 (14%) *Significance unknown due to futility clause Fried MW et al. NEJM 2002;347:975-982. 二、聚乙二醇化干扰素再治疗 普通干扰素治疗失败的慢性丙型肝炎 慢性丙型肝炎治疗无应答的原因 宿主因素 种族 年龄 性别 纤维化 体重 胰岛素抵抗 药物滥用 合并症 治疗因素 依从性差 不良反应 应用疗效不理想的治疗方
4、案 病毒因素 基因型 病毒载量 治疗失败原因 干扰素不应答者的治疗策略 小剂量维持治疗 新的治疗方法出现 ，蛋白酶抑制剂 PEG IFN再治疗 PEG IFN大剂量 PEG IFN长疗程 阻止肝硬化肝癌的发生清除病毒 次要目标主要目标 三、大剂量诱导法再治疗 难治性的慢性丙型肝炎 PEG-IFN-2a® 180 g/周 随访 周 0482412366072 随访 270 g + 利巴韦林 10001200 mg/天 PEG-IFN -2a® 180 g/周 + 利巴韦林 10001200mg/天 随访 360 g + 利巴韦林 10001200mg/天 PEG-IFN -2
5、a® 180 g/周 大剂量PEG-IFN- 2a® 12周诱导治疗 （西班牙研究）研究设计 Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522 n=72 随机分组 大剂量PEG-IFN- 2a® 诱导治疗方案 提高SVR Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522 46% 35% 21% 38% 30% 18% EVR* SVR* 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 病毒学应答 (%) PEG-IFN- 2a® 180 g/周 + COPE
6、GUS® (n=28) PEG-IFN- 2a® 270 g/周 + COPEGUS® (n=20) PEG-IFN- 2a® 360 g/周 + COPEGUS® (n=24) * EVR: HCV RNA 50 IU/mL at week 12 * SVR: HCV RNA 50 IU/mL 24 weeks post-treatment REPEAT 研究设计 950例患者按 2:1:1:2随机分组 研究计划在12周进行中期分析 PEG-IFN -2a®180 g随访 周 04824961236607284 随访360 g +
7、RBV 1000/1200 mg/day PEG-IFN -2a®180 g + RBV 1000/1200 mg/day 随访 360 g + RBV 1000/1200 mg/day PEG-IFN -2a®180 g PEG-IFN -2a®180 g随访 + RBV 1000/1200 mg/day A B C D 180 g 180 g 大剂量PEG-IFN- 2a®诱导治疗显著提高EVR PEG-IFN -2a® 180 g/周 + RBV (n=469) PEG-IFN -2a® 360 g/周 + RBV (n=473
8、) 病毒学应答 (%) HCV RNA 降低2-log10 45% 62% p0.0001 0 10 20 30 40 50 60 70 25% 42% 600 IU/mL p0.0001 Marcellin P, et al. 41st EASL 2006; Abstract 11 105 IU/mL) 年龄 2075岁 代偿性肝病 随机分组及治疗过程 N=113 基因1b型，高病毒载量 48周标准疗程组 N=56 个体化疗程组 N=57 中止治疗 N=11 24周 HCV RNA仍阳性 N=13 N=32 完成治疗及随访N=36 完成治疗及随访 中止治疗 N=9 24周 HCV RNA仍阳
9、性 N=12 1:1 随机入组 Am J Gastroenterol 2009; 104:70 75 PEG IFN -2b 1.5 g/kg/周 利巴韦林: 体重80kg, 1000 mg RGT疗程的SVR显著高于标准疗程 Am J Gastroenterol 2009; 104:70 75 PEG IFN -2b 治疗基因1型高载量: 小结 基因1型丙肝的标准疗程为48周，SVR 40% 50% 根据HCV RNA阴性时间制定应答指导的个体化 疗程（RGT），使RNA阴性时间持续44周，显著提 高第16 24周转阴患者的SVR 五、小剂量聚乙二醇化干扰素 与慢性丙型肝炎维持治疗 PEG
10、IFN治疗普通干扰素失败的 慢性丙型肝炎 聚乙二醇化干扰素-2a HALT-C（先标准剂量，再失败 者小剂量维持） 聚乙二醇化干扰素-2b EPIC3（先标准剂量，再失败者 小剂量维持） COPILOT（小剂量维持） 慢性丙型肝炎肝硬化维持治疗研究 HALT-CCOPILOTEPIC3 病人类型Ishak 4-6Ishak 3 6Metavir 2 4 病例数10008002200 (3项研究) 治疗终点Fibrosis/Clinic al Fibrosis /Clinical Fibrosis/Clinical 初始治疗剂量 PEG-IFN -2a +riba 800 mg None PEG
11、-IFN -2b + Rebetol® 按 体重 维持治疗 PEG-IFN -2a 90 g PEG-IFN -2b 0.5 g/kg PEG-IFN -2b 0.5 g/kg 对照组安慰剂秋水仙碱观察（无治疗） 疗程(年)3.544 入组情况完成中期分析入组中 COPILOT: 生存曲线 PEG IFN 秋水仙碱 0 50 10 0 0 24 48 72 96 120 Afdhal N. et al. Hepatology. 2004;40:239A. Abstract No. 171. P = 0.003 周 生 存 率 六、慢性丙型肝炎抗病毒治疗疗的 药药物基因组组学 -组学技
12、术 应答者发生不良事件者不应答者 基于-组学技术，选择合适的患者，给予不同的治疗策略 药物基因组学带来的希望 病毒学 TruGene-HIV 1, Cervista HPV 16/18 乳腺癌预后 Mammoprint*, Oncotype-Dx 格列卫 BCR-Abl* 赫赛汀 HER-2/neu* 伊立替康 UGT1A1* 药物代谢 Amplichip CYP 2D6/2C19* 免疫抑制 Allomap 华法林 CYP299* 6:991-1000. 研发中的口服小分子抗病毒药物 药物名称分类 临床前 I期 II期 III 期 MK-0608 （Merck） R7128 （Pharmas
13、set & Roche） NIM811 （Novartis） ITMN-191 （InterMune & Roche） MK-7009 （Merck） BI12202 （Boehringer） R1626 （Roche） 终止研究 DEBIO-025 （Debiopharm） Celgosivir （Migenix） Telaprevir （Vertex Pharmaceuticals） Boceprevir （Schering-Plough） TMC435350 （Tibotec & Medivir） Nucleoside polymerase inhibitor N
14、ucleoside polymerase inhibitor Cyclophilin inhibitor Protease inhibitor Protease inhibitor Protease inhibitor Nucleoside polymerase inhibitor Cyclophilin inhibitor -glucosidase inhibitor Protease inhibitor Protease inhibitor Protease inhibitor X X X X X X X X X X X X BOC和TVR期临床研究： 初治患者人群概况 SPRINT-1:
15、 PEG IFN -2b/RBV + Boceprevir治疗初治基因1型丙型肝炎 Kwo P, et al. AASLD 2008. Abstract LB16. *SVR12 for 48-wk arms and SVR24 for 28-wk arms. SVR, Sustained Virologic Response* SVR（%） P/R对照 48周 P/R/B 28周 P/R 4 P/R/B 24周 P/R/B 48 周 P/R 4 P/R/B 44 周 80 60 40 20 0 74 66 56 55 38 100 P=PegIntron, R=Ribavirin, B=Boceprevir 36% 18% ADVANCE：TVR治疗初治患者的期临床研究 RESPOND 2：BOC治疗经治患者的期临床研究 REALIZE：TVR治疗经治患者的期临床研究 病毒学应答（%） MK7009：4周(RVR)和12周(cEVR)的HCV RNA应答 PEG IFN+RBV：未来的平台 PEG IFN+RBV+？+？ 酶抑制剂 Boceprevir Telaprevir 免疫调节剂 利巴韦林 或类似物 + 丙型肝炎治疗未来发展方向 Boceprevir-先灵葆雅公司 Telaprevir-Vertex公司（强生公司，三菱制药） 新北京地
