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1、从药理看ICS/LABA在COPD治疗中 的应用 蓝冰 仅供医疗卫生专业人士参考 1 审批编号： 29,803.022-2014/10/16 气道炎症是核心2 气道炎症是COPD发病机制的核心 1. Barnes PJ. J Clin Invest. 2008 November 3; 118(11): 35463556 2. ODonnell R , et al. Thorax. 2006 May; 61(5): 448454. 烟草烟雾 及其他刺激 小气道纤维化 肺泡壁破坏 （肺气肿） 黏液高分泌 单核细胞 中性粒细胞巨噬细胞上皮 细胞 成纤维细胞 蛋白酶 中性粒细胞弹性蛋白酶 MMP-9
2、COPD 发病机制1： 气道阻塞是COPD的主要病理学改变之一 Hogg JC, et al. Annu Rev Pathol. 2009;4:435-59. 正常的小气道 （作为对照） 气道管腔内部分充满了含 有少量上皮细胞的黏液栓 气道伴有活动性炎症过程 ， 渗出液进入气道管腔内 细支气管周围空间被填塞 ， 导致气道管腔狭窄 3 直径小于2mm的小气道是COPD主要的阻塞部位。 ICS/LABA 针对COPD发病核心和主要病理学改变 1. Barnes PJ.J Allergy Clin Immunol. 1998 Oct;102(4 Pt 1):531-8. 2. Johnson M,
3、et al. Chest. 2001; 120(1):258-270. ICS抗炎1LABA扩张支气管2 4 ICS/LABAC/D级COPD的一线治疗 1. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. 2013 2. 呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 中华结核和呼吸杂志. 2013;36(4):255-264. FEV1占预计值 2 1 0 mMRC 0-1 CAT 2 CAT 10 GOLD 3 GOLD 2 GOLD 1 ICS + LABA 或 LAMA ICS + LABA 和/或 LAMA
4、SAMA prn 或 SABA prn LABA 或 LAMA AB CD 5 理想的ICS应具有可转化的脂溶性 6 所处部位对脂溶性的要求 气管腔（气道组织外）适中 气道组织内高 全身低 布地奈德的药药理特性 7 常见ICS的化学结构 1. Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41 2. Hochhaus G, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98(Suppl 2): S7S15 所有糖皮质激素均含21个碳原子的基本甾核1C21位 游离羟基 布地奈德 (BUD) 16、17
5、位 亲脂性乙酰基团1 二丙酸倍氯米松 (BDP) 丙酸氟替卡松 (FP) 糠酸莫米他松 (MF) 8 结构小不同，作用大不同 布地奈德独特的分子结构奠定了其药理学特性 高气道选择性 全身效应低 长效抗炎 16/17位 亲脂性乙酰基团 高受体亲和力 高气道滞留率 肝脏首过效应强 C21位 游离羟基 独特的酯化作用，延长在 气道的滞留时间 Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41. 布地奈德具有适中的脂溶性和水溶性 Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41
6、 布地奈德丙酸氟替 卡松 糠酸莫米 他松 环索奈德 水溶性（ g/mL) 140.10.10.1 脂溶性， log k (0) 2.63.12.93.2 相对脂溶性， K (0) BUD=1 13.22.04.0 吸入性糖皮质激素的脂溶性和水溶性： 10 易于穿过黏液层，减少被黏液纤毛清除适中的脂溶性和水溶性 布地奈德具有适中的脂溶性和水溶性， 与氟替卡松相比，可较少地被从痰液中排出 Dalby C,et al. Respir Res. 2009; 10(1): 104. n一项多中心的随机、双盲、双模拟、交叉研究，导入期后入组了28例COPD患者（平均FEV1为 37.5%正常值） ，给予2
7、次单剂量的布地奈德/福莫特罗400/12g或氟替卡松/沙美特罗500/50g， 收集给药后整个6小时的自发产生的痰，经过4-14天的洗脱期后交叉。 痰中的药物排出量 （%估计的肺沉积剂量） 0123456 给药后时间（小时 ） 0 1 2 3 4 5 6 氟替卡松 布地奈德 比值5.21 P=0.006 11 布地奈德具有独特的酯化作用 Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41 12 布地奈德的酯化作用主要发 生在肺部，在肌肉组织中很 少，血浆中几乎没有。 布地奈德具有独特的酯化作用， 使其在气道中的滞留时间更长 MILL
8、ER-LARSSON A, et al. Drug Metab Dispos 1998; 26(7): 623-630 n 将3H标记的不同激素溶液通过吸入的方式进入大鼠气道，在不同时间点检测放射活性 氟替卡松 倍氯米松 10-1 20分钟2小时6小时 吸入后时间 10 组织内放射活性 (pmol/g/nmol) 25.1% 7.1% 5.0% 布地奈德气管和主支气管 13 布地奈德具有独特的酯化作用， 使其在气道的抗炎时间显著延长 用药12小时后 TNF- 浓度(pg/mL) 350 300 250 200 150 100 50 0 0.9%盐水 p0.05 布地奈德 氟替卡松 n=20n=
9、23n=23 MILLER-LARSSON A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 14551461 n 切除肾上腺的大鼠：布地奈德和氟替卡松（25nmol/kg）气管内滴注，6小时后在气管内 滴注脂多糖（LPS），再过6小时后进行气管和主支气管灌洗，检测灌注液TNF-水平 14 布地奈德布地奈德 氟替卡松布地奈德 lICS的药理学特性与全身效应密切相关。 未酯化的布地奈德在体内 的分布容积低 (180-300L) 血浆半衰期短 (2.3-4.5小时) 氟替卡松在肺部和全身的脂 溶性一样，故在全身循环中 氟替卡松的脂溶性大于布地 奈德，导致
10、： 分布容积更大 (260-860L) 血浆半衰期更长(3.1-14.4小时) Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41 15 布地奈德具有较低的体内分布容积，较短 的血浆半衰期 布地奈德重复给药在组织或血浆中均 不易发生药物蓄积 250 200 150 100 50 0 药物量(g) 250 200 150 100 50 0 Aav Aav 012243648 6072 8496 108012243648 6072 8496 108 第一剂给药后时间(小时)第一剂给药后时间(小时) 组织 血浆 组织 血浆 Klln A,
11、 et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2003; 30: 239-256; Data on file 氟替卡松半衰期（长达14小时）比布地奈 德长，且组织分布容积高，重复给药会在 组织中蓄积。 布地奈德比氟替卡松半衰期短，且组织分布 容积低，重复给药其药代动力学无显著改变， 因此无论在组织中还是血浆中不易蓄积。 Aav=体内平均药物量 16 小 结 17 n布地奈德是一种具有高度的气道选择性、适中的脂溶性和水溶性的吸入性糖 皮质激素，具有以下主要特点： l 快速地被气道组织吸收 l 较少地被从痰液中排出 l 独特的酯化作用，延长在气道的滞留时间 l 较低的全身
12、效应 l 较短的血浆半衰期 l 不易在组织和血浆中蓄积 福莫特罗罗的药药理作用 18 2受体激动剂的发展 Diamant Z, et al. Respir Med. 2007 Mar;101(3):378-88. 190019602000 肾上腺素 异丙肾上腺素 沙丁胺醇福莫特罗 沙美特罗 肾上腺素异丙肾上腺素沙丁胺醇沙美特罗福莫特罗 特异性/激动剂1和2 激动剂 选择 性2 激动剂 选择 性2 激动剂 选择选择 性2 激动剂动剂 起效速度快速起效快速起效快速起效起效慢快速起效 作用时间短效短效短效长效长长效 19 福莫特罗具有适中的亲水性和亲脂性 沙丁胺醇福莫特罗沙美特罗 受体亲和力高高高
13、起效速度快快慢 支气管舒张作用的持 续时间 短长长 激动剂 活性完全激动剂完全激动剂部分激动剂 亲脂性低中高 长效 速效 量效 Lotvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S11 20 适中的亲水性和亲脂性使福莫特罗具备速 效、长效作用 n 适中的亲水性使得足够的福莫特罗存在于细胞外的水样层，从而快速 与细胞表面的受体结合，迅速发挥支气管扩张作用 n 适中的亲脂性使得福莫特罗可进入和停留在细胞膜脂质层内，缓慢释 放，激活受体，延长作用时间 Lotvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl
14、 B): S7-S11; Data on file 弥散微动力理论 水相 细胞膜 细胞内 沙丁胺醇福莫特罗沙美特罗 脂溶性低中高 起效速度快快慢 作用时间短长长 21 2受体 福莫特罗快速起效，与沙丁胺醇相似 Cazzola M, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2001;14(1):41-5. n一项双盲、双模拟、安慰剂对照研究，入组了16例稳定期COPD患者，在5个不同天数依次给予单 剂福莫特罗18g、9g、沙丁胺醇 pMDI800g、400g或安慰剂治疗，评估给药后的FEV1。 . 速效 用药后时间 (分钟) 福莫特罗都保 9g 安慰剂 沙丁胺醇 pMDI 400
15、g 平均FEV1 (L) 1.8 1.7 1.6 1.5 60036481224 22 P=0.240 福莫特罗持续改善肺功能长达12小时 Dahl R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Sep 1;164(5):778-84 n一项多中心、随机、双盲、平行组研究，入组了780例COPD患者，在2周导入期后被 随机分组接受福莫特罗24gbid、12g bid（设定剂量）、异丙托溴胺40g 4次/天或 安慰剂治疗，评估给药后的FEV1。 长效 福莫特罗 12g(n=194) 安慰剂 (n=200) + * 治疗期最后1天 + * + * + + +
16、+ * + * + * + * + * + * + * * 平均FEV1 (L) 用药后时间 (小时) 1.7 1.6 1.5 1.4 1.3 1.2 1.1 120681024 * 福莫特罗与异丙托溴铵相比：P=0.001 +福莫特罗与安慰剂相比：P0.001 异丙托溴铵 (n=194) 23 福莫特罗具有量效关系量效 4.591836 95 100 105 110 115 120 FEV1（基线值的% ） 标定剂量（g ） 4.591836 95 100 105 110 115 120 FVC（基线值的% ） 标定剂量（g ） 4.591836 95 100 105 110 115 120 IC（基线值的%） 标定剂量（g） 4.591836 95 100 105 110 115 120 sGAW （基线值的% ） 标定剂量(g） n一项随机、双盲、双模拟、安慰剂对照、交叉研究，入组了19例不同严重程度的COPD患者，在5个不同的研究日随机接受单
