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1、1 第一篇 药物制剂的基础理论 第二章 药物溶液的形成理论 2 本章基本内容 o第一节 药用溶剂的种类及性质 o第二节 药物的溶解度与溶出速度 o第三节 药物溶液的性质与测定方法 3 第一节 药用溶剂的种类及性质 o 一 药用溶剂的种类 o （一）水 水不具有任何药理与毒理作用，其理化性质稳定，且 廉价易得，是最常用和最为人体所耐受的极性溶剂 。水溶性药物多制备成水溶液。 o （二）非水溶剂 药物在水中难溶，选择适量的非水溶剂或使用混合 溶剂，可以增大药物的溶解度，制备成溶液。如醇 类、植物油类、亚砜类、酯类等。 4 (一）水溶剂 o 饮用水：天然水经净化处理得到的水。 o 纯化水：饮用水经蒸
2、馏法、离子交换等法除去大部 分阴、阳离子，不含任何附加剂。（普通制剂） o 注射用水：纯化水经蒸馏所得的水。（注射剂） o 灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得。 （灭菌粉 末的溶媒） o 以上统称制药用水 一 药用溶剂的种类 5 （二）非水溶剂 o 1.醇类 如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁 二醇、异丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400 、-600、苯甲醇等。这类溶剂多数能与水混 合。 o 2.醚类 如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇 二甲基醚，能与水混合，并溶于乙醇、甘油 。 一 药用溶剂的种类 6 （二）非水溶剂 o 3.酰胺类 如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺 、正-（羟乙基)乳酰胺、N,N
3、-二乙基乳酰胺 、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能与水混合，易 溶于乙醇中。 o 4.酯类 如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸 乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻 酸异丙酯等。 一 药用溶剂的种类 7 二、药用溶剂的性质(极性) o 溶剂与药物的性质直接影响药物的溶解性。溶剂 的极性大小常以介电常数和溶解度参数两个参数 的大小来衡量。 （一）介电常数(dielectric constant) 溶剂的介电常数表示将相反电荷在溶液中分开的 能力，它可以反映溶剂分子的极性大小。 一般用来表示。 8 的测定与计算方法: o 通过测定溶剂的电容值C求得， c/c0 （2-1） 式中，C0在电容器中以空气为介
4、质时的电 容值，通常测得空气的介电常数接近于1。 规律：溶剂的介电常数越大，其极性越大。 9 物质的溶解性与溶剂介电常数 溶剂剂溶剂剂的近似介电电常数适宜的溶质质 水80无机盐,有机盐 二醇类类50糖,鞣质 甲醇、乙醇30蓖麻油,蜡 醛,酮,氧化物20树脂,挥发油 己烷,苯,乙醚,石油醚5 脂肪,石蜡,烃类,汽 油 矿物油、植物油0 溶 剂 的 极 性 递 减 溶 质 的 水 溶 性 递 减 10 (二)溶解度参数(solubility parameter) o 定义：表示同种分子间的内聚能，也是表示分子 极性大小的一种量度。 o 溶解度参数越大，极性越大。 o 溶解度参数i可用式(2-2)表
5、示。 式中，Ei分子间的内聚能；Vi物质在液 态时的摩尔体积。在一定温度下，分子间内聚能 可从物质的摩尔气化热求得。 11 o 在一定温度下，分子间内聚能可从物质的摩尔气化 热求得，即， 因此， o (2-3) o 式中，Vi物质在液态时T温度下的摩尔体积； Hv摩尔气化热；R摩尔气体常数；T 热力学温度。 例如例如 求求2525时水的溶解度参数时水的溶解度参数 。 已知已知 H H 2 2 OO气化热气化热 H H v v =43932J/mol=43932J/mol， V V H2OH2O =18.01cm =18.01cm 3 3 则则 ： 13 一些溶剂的摩尔体积与溶解度参数 液体V(
6、cm3/mol)(J1/2/cm3/2) 正己烷131.614.93 乙醚104.815.75 环己烷108.716.77 乙酸乙酯 正辛醇 98.5 157.7 71.3 18.20 21.07 二甲基亚砜 甘油 水 73.3 36.20 18.0 47.86 26.59 14 生物膜 15 o 两组分的值越接近，越易互溶。 o 整个生物脂膜的溶解度参数平均值为 21.070.82，很接近正辛醇的=21.07， 因此正辛醇常作为模拟生物膜相溶剂来测 算分配系数。 16 第二节 药物溶解度与溶出速度 一、药物的溶解度（solubility） o 定义：在一定温度（气体在一定的压力 ）下，在一定
7、溶剂中达到饱和时溶解的 最大药量，是反映药物溶解性的重要指 标。 o 表示方法：溶解度常用一定温度下100g 溶剂中(或100g溶液，或100ml溶液)溶解 溶质的最大克数来表示。亦可用质量摩 尔浓度mol/kg或物质的量浓度mol/L来表 示。 17 第二节 药物溶解度与溶出速度 一、药物的溶解度 o （一）药物溶解度的表示方法 药典： 在一定温度（气体在一定的压力）下 溶解1g（或1mL）药物所需的最小溶剂体积 （单位ml）用1：n来表示。 18 各国药典中常以近似溶解度的术语表示： o 药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引(The Merk Index)、专门性的溶解度手册等。 19
8、 （二）溶解度的测定方法 分类：特性溶解度和平衡溶解度。 1.药物的特性溶解度s0（intrinsic solubility） 指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解 离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶 液的浓度，是药物的重要物理参数之一。 在一些情况下，如果口服药物的特性溶解 度小于1mg/mL,就可能出现吸收问题。 测定举例：假设某药物在0.1mol/L NaOH水溶 液中的溶解度约为1mg/ml。实测时配制四种浓 度的溶液，即分别将3、6、12、24mg药物溶 于3ml溶剂中，装入安瓿，计算药物质量（mg ）与溶剂用量（ml）之比，即药物质量-溶剂体 积的比率分别为1、2、4、8，溶
9、液量不能少于 3ml，保证能够供测试用。将配制好的溶液恒温 持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上 清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓 度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶 剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为 零处即得药物的特性溶解度。 21 特性溶解度测定方法及曲线 1 2 3 S0 药物：溶剂（mg/mL） 特性溶 解度 直线1表明药物解离或缔合，杂质增溶； 直线2表明药物纯度高，无解离与缔合无相互作用； 直线3表明存在盐析或离子效应，抑制溶解。 2药物的平衡溶解度测定法 药物的溶解度数值多是平衡溶解度（ 又称表观溶解度） 测量的具体方法是：取数份药物，配 制从
10、不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置 恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤 液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并 对配制溶液浓度C作图，如下图,图中曲线的 转折点A，即为该药物的平衡溶解度。 23 图2-2 平衡溶解度测定曲线 A 实际 浓度 配制 浓度 平衡 溶解 度 2药物的平衡溶解度及测定方法 24 （三）影响药物溶解度的因素及增溶方法 o 1.药物的分子结构 o 2.溶剂化作用与水合作用 o 3.晶型 o 4.溶剂化物 o 5.粒子大小 o 6.温度 o 7.pH值与同离子效应 o 8.混合溶剂 o 9.添加物 （三）影响药物溶解度的因素 1.药物的分子结构 （1）“相似相溶”： 药
11、物分子间的作用力大于药物分子与溶剂 分子间作用力：药物溶解度小；反之，溶 解度大。 （三）影响药物溶解度的因素 o （2） 氢键的影响 o 氢原子与电负性大、半径小的原子X（氟、氧、 氮等）以共价键结合，若与电负性大的原子Y（ 与X相同的也可以）接近，在X与Y之间以氢为媒 介，生成X-HY形式的一种特殊的分子间相互 作用，称为氢键。（X与Y可以是同一种类原子 ，如水分子之间的氢键） 26 （三）影响药物溶解度的因素 氢键的影响 o 药物分子与溶剂分子之间氢键，则溶解度增大 。 o 分子内氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小， 而在非极性溶剂中的溶解度增大 结构改造： 制成可溶盐（弱酸弱碱） 引入亲
12、水基团（维生素K3，加入亚硫酸氢钠） 27 28 2. 溶剂化作用与水合作用 o 药物离子的水合作用与离子性质有关, 阳离子和水之间 的作用力很强，以至于阳离子周围保持有一层水。离子 大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的 水合数目随离子半径增大而降低，这是由于半径增加， 离子场削弱，水分子容易从中心离子脱离的缘故。一般 单价阳离子结合4个水分子。药物溶剂化影响药物在溶 剂中的溶解度。 29 3药物多晶型的影响 (1) 多晶型影响 多晶型：同一化学结构的药物，由于结晶条件（如溶剂 、温度、冷却速度等）不同，形成结晶时分子排列即 晶格结构不同，因而形成不同的晶型，产生多晶型。 晶型不同
13、，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、 溶解度等也不同。 稳定型的结晶，熵值最小，熔点高，溶解速度慢，溶解 速度小；亚稳定型，熔点稍低，溶解度和溶解速度较 高。 无定型（amorphous forms）无晶格束缚，溶解度和溶解 速度较大。 4、溶剂化物： 药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型 改变，形成药物的溶剂化物。如果溶剂为水， 即水合物。 溶剂化物和非溶剂化物的物理性质不同，由于 结晶结构的改变影响晶格能。 在多数情况下，溶解度和溶解速度按水 合物无水物有机化物的顺序排列。 30 31 4、药物溶剂化对药物溶解度的影响 药物溶剂熔点/ 25溶解度/mg/ml 氨苄青霉素无水物200
14、10.10 水（3：1）2037.60 苯乙派啶酮（无水物）680.92 水（1：1）830.26 琥珀酰磺胺嘧啶 （无水物）1880.39 戊醇（1：1）1910.80 水（1：1）-0.10 丙酮缩氟氢 羟龙 （无水物）2200.06 乙酸乙酯（0.5：1）-0.15 戊醇（7：1）-0.33 32 5.粒子大小的影响 o 主要影响难溶性药物，且当粒子大小在r=0.1nm-100nm 时溶解度与粒子大小有关。Ostwald-Freundlich方程 ： 式中，S1和S2粒子半径为r1和r2时的溶解度；固 体药物的密度；固体药物与液态溶剂之间的界面张 力；M药物的分子量；R摩尔气体常数；T热
15、 力学温度。 当r21 高渗 1 低渗 QT药物溶液的渗透压摩尔浓度. QS标准液0.9%NaCl溶液的渗透压摩尔浓度. 54 55 (三)渗透压测定方法 渗透压与粒子浓度（分子浓度或离子浓度 ）有关。1 Osm是6.0221023个粒子（分子 或离子）在1L水中存在的浓度。 其中n为溶质分子溶解时生成的离子数。 o冰点降低法间接求得： T=Km K冰点降低常数，水溶剂 K=1.86；m渗透 压摩尔浓度 测定药物溶液的渗透压时，只要能测得药物 溶液的冰点降低值T，就可求出渗透压m 正常人体血浆的冰点降低值T0.52。 因此药物溶液的冰点降低值为0.52时等渗。 56 （1）测定装置 图8-6渗
16、透压计（冰点下降法） a. 冷却剂; b. 冷却槽; c. 冷却液; d. 测试液; e. 测试管; f. 热敏电阻温度计; g. 振动棒; h. 磁头; i. 温度控制显示器 可用渗透压计或精密的贝克曼温度计（1/100）；或用SWC-数字贝克 曼温度计测量，其他设备可参考药典中凝固点测定。 （2）操作 将测试液装入测试管，放入带有温度调节器的冷却部分和插 入热敏电阻浸入测试管溶液中心，冷却降温，使溶液结冰，由仪器显示 此时的温度（溶液的冰点），再测溶剂水的冰点，即求出T，求得渗透 压摩尔浓度 58 人体各种组织液及排泄物的pH值 组织液pH组织液pH 血清7.35-7.45泪液7.40 髓液7.35-7.45唾液6.35-6.85 眼玻璃液7.40胃液0.9-1.2 胰液7.5-8.0尿4.8-7.5 肠液7.0-8.0大便7.0-7
