《中国协和医科大学药理学系叶菜英》由会员分享，可在线阅读，更多相关《中国协和医科大学药理学系叶菜英（90页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、<p><p>&lt;p&gt;&amp;lt;p&amp;gt;北京协和医学院药理学系协和医学院药理学系 叶菜英叶菜英 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物 AdrenocorticalAdrenocortical Hormone Agents Hormone Agents 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物 （AdrenocorticalAdrenocortical hormones hormones） ? ? 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌激素的总肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所
2、分泌激素的总 称，属甾体化合物。称，属甾体化合物。 ? ? 按其生理作用可分为三大类：按其生理作用可分为三大类： ? ? 糖皮质激素糖皮质激素glucocorticoidsglucocorticoids, ,束状带合成和分泌）束状带合成和分泌） ? ? 盐皮质激素盐皮质激素mineralocorticoidsmineralocorticoids, ,球状带合成和球状带合成和 分分 泌泌 ? ? 性激素性激素 sex hormones, sex hormones, 网状带可合成和分泌少网状带可合成和分泌少 肾上腺结构与功能示意图肾上腺结构与功能示意图 髄質 球状帯 束状帯 网状帯 球状帯球状帯
3、盐皮质激素盐皮质激素 束状帯束状帯 糖皮质激素糖皮质激素 网状带网状带 性激素性激素 皮皮 质质 肾上腺 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物 ( (AdrenocorticalAdrenocortical Hormone Agent) Hormone Agent) 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物 ( (AdrenocorticalAdrenocortical Hormone Agent) Hormone Agent) 球状带：盐皮质激素球状带：盐皮质激素 ( (MineralocorticoidsMineralocorticoids) ) 醛固酮醛固酮 ( (aldostero
4、nealdosterone); ); 影响水盐代谢影响水盐代谢 受肾素受肾素- -血管紧张素血管紧张素( (Renin-AngiotensinRenin-Angiotensin) )调节，调节， 束状带：束状带：糖皮质激素糖皮质激素 ( (GlucocorticoidsGlucocorticoids) ) 皮质醇皮质醇 ( (cortisolcortisol); ); 影响糖代谢及其他影响糖代谢及其他 受受ACTH (ACTH (AdrenocorticotropicAdrenocorticotropic Hormone) Hormone)调节调节, , 网状带：性激素网状带：性激素 (Sex
5、 Hormones)(Sex Hormones) 糖皮质激素 1。生理效应 2。不良反应 3。药理作用 4。 体内过程 5。用药和疗程 6。临床应用 7。药物相互作用 糖皮质激素糖皮质激素 glucocorticoidsglucocorticoids，GCGC 构效关系构效关系 皮质激素的基本结构为类固醇皮质激素的基本结构为类固醇 ( (甾甾 体，体，Steroids), Steroids), 由三个六元环与一个五元环组成由三个六元环与一个五元环组成 ，分别称为，分别称为A A、B B、C C、D D环。环。 活性基团：活性基团：C C 3 3 酮基、酮基、C C4 4 5 5双键、 双键、C
6、 C20 20羰基。 羰基。 生理性必须的结构生理性必须的结构 肾上腺皮质激素基本结构肾上腺皮质激素基本结构 盐皮质激素化学结构盐皮质激素化学结构 C C 1717上无 上无-OH-OH，C C11 11上无 上无OO或有或有OO与与C C18 18相联 相联 糖皮质激素化学结构糖皮质激素化学结构 C C 1717上有 上有-OH-OH，C C11 11上有 上有= O= O或或-OH-OH； C C1-2 1-2的为 的为 双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱 C C9 9 引入引入-F-F，C C16 16引入 引入-CH-CH 3 3 或或-OH-OH则抗
7、炎作用更强则抗炎作用更强 、水盐代谢作用更弱、水盐代谢作用更弱 糖皮质激素化学结构糖皮质激素化学结构 构效关系构效关系糖皮质激素与盐皮质激素比较：糖皮质激素与盐皮质激素比较： 可的松可的松 (cortisone)(cortisone)、氢化可的松氢化可的松 (hydrocortisone)(hydrocortisone) ： C17C17羟基，羟基，C11C11有氧或羟基有氧或羟基 构效关系构效关系 * C * C1 1 2 2双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减 双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减 弱（泼尼松，弱（泼尼松，prednisone; prednisone; 泼尼松龙，泼尼松
8、龙， prednisoloneprednisolone) )； * * C C 9 9 引入氟，引入氟，C C16 16甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作 甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作 用更强、水盐代谢更弱用更强、水盐代谢更弱 （地塞米松，（地塞米松， dexamathasonedexamathasone); ); 糖皮质激素glucocorticoidsglucocorticoids 临床常用的皮质激素即指糖皮质激素。作 用广泛而复杂，且随剂量的不同而异。 生理情况：影响物质代谢过程 糖、脂肪、蛋白质及水与电解质代谢 超生理剂量：具有抗炎、抗内毒素、 抗免疫和抗休克、以及影响血液系统 、 神经系统
9、等作用 糖皮质激素生理效应 糖代谢：1。升高血糖 促进糖原异生。 2。减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程 3。减少组织对葡萄糖的利用。 蛋白质代谢：促进蛋白质分解抑制其合成。 脂肪代谢： 促进脂肪分解，抑制其合成。 水与电解质代谢：具有较弱的盐皮质激素的 作用 糖皮质激素药理作用 ? 1、抗炎作用： ? 2、免疫抑制作用 ? 3、抗毒作用 ? 4、抗休克作用 ? 5，其它作用 ? （1）对血液和造血系统的作用 ? （2）对中枢神经系统的作用 1.糖皮质激素抗炎作用： ? 糖皮质激素具有强大的抗炎作用，能够对各 种 原因引起的炎症起抗炎作用。 ? 减轻炎症早期的渗出、水肿、毛细血管扩张 、白细胞浸
10、润和吞噬反应，从而改善红、肿、 热、痛等炎性症状。 ? 能抑制炎症后期毛细血管增生和纤维母细胞 增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连和瘢痕形 成，减轻炎症的后遗症。 ? 必须注意：糖皮质激素虽可抑制炎症，减轻症 状，但同时也可以降低机体的防御功能，可致 感染扩散，阻碍伤口愈合。 抗炎作用可能与如下一些因素有关（1） ? 1、 稳定溶酶体膜 ? 2、增加肥大细胞颗粒的稳定性 3、使血管对儿茶酚胺敏感性增高 ?4、抑制白细胞和巨噬细胞移行血管外减少炎症浸 ? 润性组织反应 ?5，对纤维母细胞DNA的合成有直接抑制作用 ?抑制肉芽组织反应。 抗炎作用可能与如下一些因素有关（1）： ? 1、 稳定溶酶体膜
11、 ? 减少溶酶体内水解酶的释放。 ? 糖皮质激素（GCS）可通过增加脂皮素 （Lipocortin-1）的合成和释放而抑制脂 质介质LTs,PGs,及PAF的生成（抑制PLA2 ） ? GCS可诱导出血管紧张素转化酶（ACE） 从而降解缓激肽产生抗炎作用。 抗炎作用可能与如下一些因素有关（2）： ? 2、增加肥大细胞颗粒的稳定性，减 少组胺的释放，从而减轻血管紧张和 降低毛细血管通透性（图示）。 ? 3、使血管对儿茶酚胺敏感性增高， 收缩血管，减轻局部充血，减少体液 外渗、 抗炎作用可能与如下一些因素有关（3） ? 4、抑制白细胞和巨噬细胞移行血管外减少炎症 浸 润性组织反应 ? GCS能通过
12、与GR结合nGRE相互作用，抑 制与慢性炎症有关的一些细胞因子，如白介素 （ILs）、肿瘤坏死因子（TNF）、巨噬细 胞集落刺激因子（GMCSF）等的转录。从而抑 制细胞因子介导的炎症。 ? GCS也可抑制巨噬细胞中的一氧化氮合成酶（ NOS）而发挥抗炎作用。 ? 5，对纤维母细胞DNA的合成有直接抑制作用抑 制肉芽组织反应。 2.糖皮质激素免疫抑制作用(1) ? 免疫反应是一个及其复杂的过程，糖皮质 激素对免疫反应的许多环节都有抑制作用 ? 机体受抗原刺激后，可产生一系列反应： ? 抗原被巨噬细胞吞噬并在胞内将其降 解、消化，最后形成超抗原或RNA抗原复 合体。 糖皮质激素免疫抑制作用 (2
13、) ? 此种超抗原由巨噬细胞提供T细胞和B细胞“ 识别”，借此传达其免疫信息。 ? 经“识别”抗原后的T细胞和B细胞分别增殖分 化成免疫母细胞，再分别转变为致敏（免疫） 小淋巴细胞或浆细胞。后者产生各类型的抗体 。 ? 当抗原再次出现而与致敏小淋巴细胞结合时 发生细胞性免疫反应，产生淋巴因子以发挥作 用。而抗原与抗体接触，则在补体的参与下发 生体液性免疫（图303）。 3.糖皮质激素抗毒作用 ? 提高机体对细菌内毒素的耐受力，但不 能保护机体受细菌外毒素的损害。 ? 在感染性毒血症中本激素有解热和改善 中毒症状的作用（此作用与它能够稳定溶 酶体膜有关），也因它能减少内热原的释 放并降低体温调节
14、中枢对热原的敏感性。 4.糖皮质激素抗休克作用 ? 超大剂量的该类药物已广泛用于各种严重休克 ，特别是中毒性休克的治疗，其机理可能与下 列因素有关： ? （1） 扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩 ? （2） 降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性 ，解除血管痉挛，使微循环血流动力学恢复正 常，改善休克状况。 ? （3）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成 ，防止心输出量降低和内脏血管收缩等循环障 碍。 5.糖皮质激素其它作用 ? （1）对血液和造血系统的作用 ? 能刺激骨髓造血，使红细胞、血红蛋白量增 加。大剂量使血小板增多，提高纤维蛋白浓度 ，缩短凝血时间。 ? 使中性白细胞增多，但降低其游走
15、和吞噬作 用及消化、糖酵解功能，从而减弱对炎症区域 的浸润和吞噬活动。 ? 对淋巴组织的影响呈双相性： ? 肾上腺皮质功能减退者，淋巴组织增生，淋巴 细胞增多，而对肾上腺皮质功能亢进者，则淋 巴组织萎缩，淋巴细胞减少。 5.糖皮质激素其它作用 （2）对中枢神经系统的作用 u 能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣 快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常. u 大剂量对儿童可引起惊厥。 吸收吸收：口服、肌注，皮肤、眼结膜。口服、肌注，皮肤、眼结膜。 口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用. . 短效制剂口服短效制剂口服1-21-2小时起效，作用持续小时起
16、效，作用持续8 -128 -12小时小时 分布分布：90%90%与血浆蛋白结合（与血浆蛋白结合（80%80%与皮质激素转运球蛋白与皮质激素转运球蛋白 ，（，（transcortintranscortin, corticosteroid binding globulin, CBG), corticosteroid binding globulin, CBG)结合结合 ，10%10%与白蛋白结合），与白蛋白结合），10%10%为游离型；肝、肾疾病时，为游离型；肝、肾疾病时， 游离型游离型GCGC增加。增加。 体内过程体内过程 1、 转运： 氢化可的松入血后大部分与血浆蛋白结合（与 球蛋白结合77，与白蛋白结合15）结合型 无活性。转运至全身，游离出来发挥作用，正 常血游离型仅占5，可的松和强的松需在肝内 分别转化为氢化可的松和强的松龙才生效。 影响影响CBGCBG合成的因素合成的因素(1)(1) ? 雌激素促进雌激素促进CBGCBG在肝中合成在肝中合成 妊娠、雌激素治疗时妊娠、雌激素治疗时CBGCBG增高，增高， 游离氢化可的松减&amp;lt;/p&amp;gt;&lt;/p&gt;</p></p>
