冻干工艺的质量管理和风险控制

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1、1 2 冻干工艺的质量管理和风险控制冻干工艺的质量管理和风险控制 上海东富龙科技股份有限公司上海东富龙科技股份有限公司 郑金旺郑金旺 3 1. 冻干生产工艺风险识别冻干生产工艺风险识别 2. 冻干生产工艺风险控制 3. 总结 主要内容主要内容 4 非最终灭菌无菌制剂工艺流程图（非最终灭菌无菌制剂工艺流程图（ISPE)ISPE) 5 1.EU-GMP 附录1（最新版2008年11月）。 2.PIC/S采用EU-GMP 附录1（最新版2009年9月）。 3.WHO已经发布了附录4，其中有80%的内容与EU-GMP 附 录1是一样的。（最新版2010年5月）。 4.中国新版GMP内容与WHO一致，基

2、本等同于EU-GMP。 法规的一致性法规的一致性 我们现在看到不同法规指南间良好的相互关系我们现在看到不同法规指南间良好的相互关系 6 摘自FDA Richard L. Friedman, M.S.Center for Drug Evaluation & Research Office of Compliance 日常无日常无 菌保证菌保证 无菌工艺生无菌工艺生 产线的设计产线的设计 和维护和维护 工艺工艺 人流、物流、人流、物流、 平面布局平面布局 空调和公用空调和公用 工程的设计工程的设计 和维护和维护 偏差和环境偏差和环境 控制趋势控制趋势 消毒、灭菌消毒、灭菌QA/QCQA/QC 培养

3、基充填培养基充填 试验试验 人员人员 设备和厂房设备和厂房 的设计和维的设计和维 护护 日常无菌保证日常无菌保证 7 无菌的定义无菌的定义 理论上：无菌等于没有任何活的微生物 实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在 无法对整批产品进行无法对整批产品进行100%100%检验检验 无菌检验的结果只是一个基于“可能性”的判断 无菌检验用培养基有其局限性无菌检验用培养基有其局限性 只进行细菌和真菌的检验 对实验结果的判定是基于“是否在培养基中生长” 培养条件（如温度和时间）是有限的 我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态 2011-2 7 无菌检查的局限性无菌

4、检查的局限性 8 无菌检查特性数据表无菌检查特性数据表 编号编号 污染污染 率率 通过无菌检查的概率通过无菌检查的概率 n=1n=2n=4n=10n=15n=20n=3000 15959081604636 210908166352112 3158572522094 4208064411141 577.6422.365 60.1%5% 中国药典现取样数为：20，如污染率为5%，从表中得出，检出概率为64% 无菌制造工艺培养基灌装法：灌装数3000；污染率5mL2 敞开的容器5mL1.5 注射器/针筒1.25 3产品类型 溶液1 悬浮液/乳浊液2 霜状/油膏3 粉状4 4灌装持续时间 1分钟1 2

5、分钟2 n分钟n 5环境技术 垂直层流-无屏障3 垂直层流-软帘1.5 垂直层流-软帘/手套1.25 垂直层流-硬墙1 垂直层流-硬墙/手套0.75 水平层流0.75 RABS0.10 隔离器0.01 灌装风险灌装风险 20 无菌冻干风险无菌冻干风险 序号序号风险因素风险因素操作操作风险系数风险系数 1 暴露时间（从第一个胶塞加到第一个容 器上直到最后一个小瓶进入冻干箱） 1分钟1 2分钟2 n分钟n 2小瓶加载到托盘进料 手动3 自动1.5 没有托盘1 3传递到冻干机 转运小车上带托盘4 层流转运小车带托盘2 传送带1 4托盘进冻干机 手动5 自动2 没有托盘1 5冻干灭菌 清洁4 仅冻干箱

6、灭菌2 冻干箱体、冷凝器都灭菌1 6冻干制品温度探头 每个温度探头（N）N2 无1 7环境技术 垂直层流-无屏障3 垂直层流-软帘1.5 垂直层流-软帘/手套1.25 垂直层流-硬墙1 垂直层流-硬墙/手套0.75 水平层流0.75 RABS0.10 隔离器0.01 冻干风险冻干风险 21 1. 小口径、高速灌装低风险，除非易倒瓶。 2. 大口径、慢速高风险。 3. 密闭转运减少风险。 4. 产品在敞口的情况下采用人工转运，即使在A级保 护下面也是高风险。 5. 隔离器和自动化生产降低风险 6. 靠手工操作器具复杂的无菌组装、很重的操作、 需要高技能操作，高风险。 传统冻干生产线的风险分析传统

7、冻干生产线的风险分析 22 1. 冻干生产工艺风险识别 2. 冻干生产工艺风险控制冻干生产工艺风险控制 3. 总结 主要内容主要内容 23 洗瓶 隧道 烘箱 灌装 自动进 出料 冻干 轧盖 机 外壁 清洗 检查包装 胶塞 进 原料称量配液 水 制水 设备 蒸汽 西林 瓶进 空调 系统 系统化设计冻系统化设计冻干注射剂核心区域干注射剂核心区域 24 风险控制风险控制-配料、过滤配料、过滤 配料、过滤系统应该具备的功能配料、过滤系统应该具备的功能 配料功能（搅拌、加热/冷却、无菌维持、 送液流量、配料时间等） 自动化控制来防止出错 无菌过滤性能无菌保证（与细菌挑战性 试验相关）完整性试验功能 、功

8、能 25 配料、过滤配料、过滤 配液罐容积大小的选定配液罐容积大小的选定 每批配制量在罐容量的40%以下，则不能配制 每批配量：分装时间、每批冻干量等 如果配制量在20L100之间，则需准备两个配液罐 液体太少时液体太少时 无法搅拌无法搅拌 50L配液罐 可配置20L50L 125L配液罐 可配置50L125L 26 设备构成的条件（是否有滤液接收的缓冲罐、除菌过滤器的位置）设备构成的条件（是否有滤液接收的缓冲罐、除菌过滤器的位置） 灌装机灌装机 灌装机灌装机 灌装机灌装机 (a)无缓冲罐，过滤器设置在无菌区域无缓冲罐，过滤器设置在无菌区域 ( )有缓冲罐，过滤器设置在非无菌区有缓冲罐，过滤器

9、设置在非无菌区 (c)有缓冲罐，过滤器设置在无菌区域有缓冲罐，过滤器设置在无菌区域 Grade “B” 几种配液设计种类比较几种配液设计种类比较 27 几种配液设计种类比较几种配液设计种类比较 灌装机灌装机 灌装机灌装机 灌装机灌装机 (a)没有缓冲罐，过滤器设置在无菌区没有缓冲罐，过滤器设置在无菌区 ( )有缓冲罐，过滤器设置在非无菌区有缓冲罐，过滤器设置在非无菌区 (c)有缓冲罐，过滤器设置在无菌区有缓冲罐，过滤器设置在无菌区 优点短处 药液的非无菌区时间长 需要的无菌操作多，风险高 种类 设备简单 造价低 药液的非无菌区时间短 无需无菌操作 药液的非无菌区时间短 从过滤到灌装机的配管短

10、设备复杂 造价高 从过滤到灌装的配管太长 设备造价偏高 需要无菌操作 28 自动配液系统自动配液系统 用倒锥型罐可以用倒锥型罐可以 配置配置230L230L的药液的药液 29 药液损失最小化（双重除菌过滤器设计）药液损失最小化（双重除菌过滤器设计） 存在药液损失存在药液损失 不会发生药液损失不会发生药液损失 为使药液损失最小化，为使药液损失最小化， 小批量药液的配置采用了小批量药液的配置采用了 特殊的过滤器外壳。特殊的过滤器外壳。 - -GMPGMP推荐使用双过滤器设计推荐使用双过滤器设计 30 双级除菌过滤设计双级除菌过滤设计 30 新版GMP附录一 第七十五条非最终灭菌产品的过滤除菌应当符

11、合以下要求： （二）应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤 器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。 31 Formulation systems SIP 31 Formulation Tank and Filter SIPFormulation Tank and Filter SIP 32 Formulation systems SIP 32 Sterile Tank SIPSterile Tank SIP 33 Formulation systems SIP 33 Buffer Tank and Filling machine SIPBuffer Ta

12、nk and Filling machine SIP 34 风险控制风险控制灌装灌装 34 结构简单的设计便于清洁 在线称重功能（IPC） 具备CIP、SIP功能 物料的无菌传递 可控的背景环境 35 灌装线上面的物料传递灌装线上面的物料传递 36 清洗、灭菌清洗、灭菌 依靠无菌操作的手作业依靠无菌操作的手作业 灌装室灌装室 半加塞半加塞 HEPAHEPA手推车手推车 手作业手作业 AC 胶塞无菌转运胶塞无菌转运-B级背景下的级背景下的A级保护级保护 A A级级 A A级级 A A级级 “”级 “B”级 “”级 37 半加塞半加塞 手手工工作作业业无人作业无人作业（自（自动动） 清洗、灭菌清洗

13、、灭菌 灌装室灌装室 转移用转移用 密闭罐密闭罐 手手工工作作业业 无无人作人作业业 （自（自动动） “”级 “B”级 “”级 胶塞无胶塞无 菌转移菌转移 胶塞胶塞无菌转运无菌转运B B级背景下的密闭级背景下的密闭 转运转运 38 胶塞胶塞无菌转移无菌转移 39 胶塞胶塞无菌转移无菌转移 40 风险控制风险控制冻干冻干 具备CIP、SIP功能 冻干机泄漏率的在线自动检测（SIP后） 复压过滤器的完整性检测 自动进出料 41 复压过滤器复压过滤器在位灭菌及完整性试验在位灭菌及完整性试验 42 应在什么时候进行完整性测试应在什么时候进行完整性测试 安装完毕，灭菌前？ 灭菌后，过滤前？ 过滤后？ P

14、DA技术报告26号 一般认为过滤前后的常规完整性检测是cGMP的要求 EU GMP 对于已灭菌的滤器的完整性检测应该在使用前后立即执行 中国GMP 除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进 行检查并记录。 43 自动进出料自动进出料移动式移动式（Flexible systemsFlexible systems） 44 自动进出料自动进出料移动式（移动式（Flexible systemsFlexible systems） 45 自动进出料自动进出料固定式（固定式（Fixed systems） 46 自动进出料自动进出料固定式（固定式（Fixed systems） 47 自动进出料自动

15、进出料混合式（混合式（Mixed systems)Mixed systems) 48 自动进出料自动进出料混合式（混合式（Mixed systems)Mixed systems) 49 自动进出料自动进出料混合式（混合式（Mixed systems)Mixed systems) 50 风险控制风险控制冻干生产线的背景环境冻干生产线的背景环境 oRABS（主动式、被动式） cRABS(主动式、被动式） Isolator 51 RABSRABS照片照片 52 RABSRABS内部照片内部照片 53 cRABScRABS 照片照片 54 IsolatorIsolator照片照片 55 1. 冻干生产

16、工艺风险识别 2. 冻干生产工艺风险控制 3. 总结总结 主要内容主要内容 56 总结总结 1.冻干设备集成化越来越多。由于手动操作造成了许多风险和不确定性，未来 操作过程将会更加自动化、隔离化，减少在生产过程中的人工手动操作，从 而降低相关风险。 2.随着未来越来越多的高附加值的生物技术产品为重点，一次性使用技术会大 大提高，批次转换之间无需CIP、SIP，消除任何批次间的清洗灭菌验证，缩 短批次转换时间。 3.设备的自我诊断和自我纠正、信息技术、在线过程控制技术加强。 4.可靠的无菌保证是控制冻干生产质量风险的核心。 5.借助于自动化，可以最大限度的降低人员的干预，减少微生物负荷。 6.隔离装置避免了人对产品的污染和产品对人造成的污染，防止交叉污染。 57 Thanks for your attention!