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1、药品赋型剂的分析 张学明博士 Apotex Inc. 1Shanghai 2004 课程安排 为什么需要分析赋赋型剂剂? 液体药品中常用的赋赋型剂剂 分析方法的建立/选择 NASONEX中赋型剂的定量 建议验证元素 常见问题与解决方案 本课测验 2Shanghai 2004 为什么赋赋型剂剂需要分析 q质控放行测试 q预制剂研究 q拆解制剂研究 3Shanghai 2004 质控放行研究 q在生产稳定性研究批量产品和市场 化批量产品前，所有的赋型剂都必 须公布，而在质控放行研究中， 赋 型剂的纯度也必须按照法定方法或 生产厂家特殊要求来确定 4Shanghai 2004 预制剂研究 q在许多情
2、况下，由于药品- 赋型剂相互作用导致那些使 用特殊赋型剂的制剂中的药 物活性物质稳定性降低，这 方面的信息应该尽早在产品 开发的过程中知道。 5Shanghai 2004 预制剂研究(续) q在液体制剂情况下，研究是在赋型 剂溶液中进行的。这些可以是重金 属（没有或已经与螯合剂例如 EDTA螯合），或者是抗氧化剂（ 在或者氧气或者氮气环境下）。分 析赋型剂例如EDTA或抗氧化剂通 常应该在过程中进行。 6Shanghai 2004 预制剂研究(续) q另一个例子是在制剂开发过 程中，赋型剂和包装材料之 间的相互作用也总需要观察 。例如，氯苯甲烷铵由于其 对高分子表面的强吸收应该 避免使用。 7
3、Shanghai 2004 制剂拆解研究 v为何要进行制剂拆解？ q仿制药公司在开发产品中要用 参照药品。 8Shanghai 2004 制剂拆解研究(续) q向药品评审机构例如FDA申 报简化药品申报(ANDAs)， 在体生物等效性和生物利用 度需要参照RLD（参照药品 ）进行研究。 9Shanghai 2004 制剂拆解研究(续) q但是，在一些情况下，在体生物等 效性和生物利用度可以免去进行。 符合减免条件的仿制药品种类包括 （不限于）： 10Shanghai 2004 制剂拆解研究(续) q仅用于注射的针剂溶液或眼/耳溶 液 q诸如气体的吸入剂，例如吸入型药 品或吸入型麻醉剂。 11S
4、hanghai 2004 制剂拆解研究(续) q皮肤用溶液、口服溶液、酏剂、糖浆、 酊剂或类似的可溶解的形式; q鼻用气雾剂、鼻用溶液和悬浊液。 12Shanghai 2004 制剂拆解研究(续) v一般地，考虑免做在体生物等效性和生物 利用度的仿制药品包括和参照药品本质上 一样的可以定性分析的非活性成分（Q1 ）和可以定量分析的非活性成分（Q2） v在这个定义中，“定量本质一样”意指在仿 制药品中的非活性成分数量与浓度与参照 样品相比不相差5%。 13Shanghai 2004 制剂拆解研究(续) v因此，这些要求对于任何开发上述类别的 仿制药品的公司都是一个挑战。 14Shanghai 2
5、004 液体药品中常用的赋型剂 液体药品包括： 口服液 口服悬浊液 ,乳状液 吸入液 外用液 外用半固体 眼药水 注射液 鼻用溶液/悬浊液 15Shanghai 2004 液体药品中常用的赋型剂（ 续） v抗微生物剂 乙醇 苯甲酸 山梨酸 羟激苯甲酸脂 苯乙醇 氯苯甲烷铵 16Shanghai 2004 液体药品中常用的赋型剂（ 续） v抗氧化剂 抗坏血酸 柠檬酸 偏亚硫酸氢钠 硫酸氢钠 17Shanghai 2004 液体药品中常用的赋型剂（ 续） v悬浊剂 微晶纤维素 羧甲纤维素钠 聚乙烯吡咯烷酮 黄原胶 胶质等 18Shanghai 2004 液体药品中常用的赋型剂（ 续） v乳化剂 阿
6、拉伯树胶 甲基纤维素 甘油 多乙氧基醚 山梨聚脂 脂肪酸 聚乙烯醇 19Shanghai 2004 液体药品中常用的赋型剂（ 续） v增甜剂 糖：蔗糖 , 葡萄糖, 糖浆和蜂蜜 山梨糖 甘露醇 糖精 天(门)冬氨酰苯丙氨酸甲酯等 20Shanghai 2004 液体药品中常用的赋型剂（ 续） v粘度增强剂 糖 聚乙烯醇 聚烯吡酮 纤维素 v絮凝化剂 电解质 聚合物 淀粉 21Shanghai 2004 液体药品中常用的赋型剂（续 ） v增湿剂 多乙氧基醚 山梨聚脂 v凝胶剂 白明胶 果胶 黄原胶质 v缓冲剂 硼酸盐 柠檬酸盐 磷酸盐 22Shanghai 2004 分析方法的建立与选择 v在建
7、立一个分析方法前，制剂中的赋型剂 需要予以鉴别。有几个参考资源可以获得 需要的信息：. q产品专文（内置说明书） qPDR(US) qCPS(Canada) v方法的建立与验证主要根据制剂中赋型剂 的类型和数量 23Shanghai 2004 分析方法的建立与选择（续 ） v两类方法: q专属法 专属法用于分离潜在的干扰物和仅仅测试 感兴趣的被分析物 色谱方法 HPLC, GC, IC, HPLC/MS, GC/MS 24Shanghai 2004 分析方法的建立与选择（续 ） q非专属方法 一个非专属性方法测量一个样品 溶液的性质而不是分离地测量溶 液中的被分析物 重量分析法、紫外-可见光、
8、原 子吸收、ICP、电导、pH, 水含 量 25Shanghai 2004 分析方法的建立与选择（续 ） v由于柱子制造技术的进步和检测器的多种 选择性，HPLC正在广泛地用于制药业中 赋型剂的分析方面 26Shanghai 2004 分析方法的建立与选择（续 ） v经验表明，预制剂和制剂分解研究中90% 赋型剂的定量是通过HPLC来完成的 v为了建立一个精度、准确度、选择性和灵 敏度都满意的HPLC方法，需要首先了解 HPLC分离原理 27Shanghai 2004 分析方法的建立与选择（续） v选择一个分离技术 q反相技术 q常规相技术 q离子色谱/离子交换 q大小排除 28Shangha
9、i 2004 分析方法的建立与选择（续） vHPLC的硅充填 q硅是使用最多的HPLC充填物 q有利的物理性质 球型形状 颗粒大小分布窄 高机械强度 颗粒大小选择： 3um, 5 um 和 10um 孔径大小选择：80 A, 300A, 1000A 29Shanghai 2004 分析方法的建立与选择（续） 表面易修改 选择键合相 与水和所有有机溶剂匹配 不溶解Insoluble 无反应活性 大小不变化 q不利的化学特性 硅在高pH下会溶解 硅表面是酸性的 30Shanghai 2004 分析方法的建立与选择（续） 硅表面 v 硅烷醇自由基 硅氧烷键 硅烷醇偶合 通过氢键结合的硅烷醇 31Sh
10、anghai 2004 分析方法的建立与选择（续） 二级滞留反应 R3N: + HO Si R3 N: HO Si 氢键形成 R3NH+ + (X+)-0-Si (R3NH+)-0-Si-+X+ 离子交换 32Shanghai 2004 分析方法的建立与选择（续） 键合相柱子的制备 33Shanghai 2004 分析方法的建立与选择（续） vRP柱子的选择 q硅烷的选择-单功能或多功能 q键合的完成程度 部分或全部完成反应 q有或者没有保护端点封闭 q键合化学本身 34Shanghai 2004 分析方法的建立与选择（续） v 最常用的键合相是十八烷基硅 (ODS), C18. 粗糙的，滞
11、留性的。将近80%的HPLC应用使用这中键合相 v C3,C4 柱子滞留性能要差，更不稳定，通常用作分析诸 如蛋白质的大分子。 v 苯柱自的滞留性中等。 v 内含极性类似于C8, C18 ，但是可以用于100%水相。 例如：Symmetry Shield, XTerra, Discovery v CN 柱子是一种中等滞留性能，也常用于常规相。 v NH2 柱子的滞留性能较弱，更多地是用于常规相。 35Shanghai 2004 分析方法的建立与选择（续） v选择检测器 检测器LOQ (g)灵敏度 UV-Vis 固定 10-9没有影响 UV-Vis 改变 10-9没有影响 荧光10-12没有影响
12、 折射率10-6流动、温度、流出 电导10-9流动、温度 36Shanghai 2004 分析方法的建立与选择（续） 分辨率（R）的三项式 37Shanghai 2004 分辨率（R）的三项式（续） vN 取决于 柱子的长度 固定相的颗粒大小和大小 柱子是如何充填的 流动相速率 HPLC系统i.d. 与色谱消散有关的因子 38Shanghai 2004 分辨率（R）的三项式（续） vN的实际估算: qN=3000L/dp L = 柱子长度（厘米） Dp=颗粒大小（微米） 39Shanghai 2004 分辨率（R）的三项式（续） vVan Deemter 方程 HETP = A = B/u +
13、Cu A: Eddy扩散 B: 纵向扩散 C: 传质量 u: 流动相速率 40Shanghai 2004 41Shanghai 2004 分辨率（R）的三项式（续） vK 取决于 流动相强度/极性 柱子极性 v最佳K 范围: 简单样品混合物K 2-7 复杂样品混合物K 2-20 v3-规律 每10%有机溶剂可改变 K值2-3倍 42Shanghai 2004 分辨率（R）的三项式（续） v 取决于: 化合物的物理和化学结构 柱子的化学 流动相化学/极性 流动相pH 流动相离子强度 流动相添加物 43Shanghai 2004 流动相最优化 v在RP-HPLC中常用的有机溶剂 乙腈 甲醇 四氢呋
14、喃 44Shanghai 2004 流动相最优化(续) 溶剂粘度 ( mPa.s) 极性率RI ( 25C) UV-cutoff (nm) 乙腈 0.396.21.341190 甲醇 0.526.61.326210 四氢呋喃 0.474.21.405280(220) 水 0.959.01.333190 常用溶剂 45Shanghai 2004 流动相最优化(续) v溶剂和样品分子之间的主要作用 q色散 q偶极矩 q氢键 q介电作用 46Shanghai 2004 溶剂和样品分子之间的主要作用 47Shanghai 2004 功能基团的偶极矩 (德拜) 基团分子式 偶极矩 Amine- N=0.
15、8-1.4 Carboxylic acid-COOH1.4 Hydroxy-OH1.7 Halogen- F, - Cl, -Br, - I1.6-1.8 Ketone- Co 2.7 Netro- NO23.2 Nitrile- C N3.5 Sulfoxide- SO -3.5 48Shanghai 2004 流动相最优化(续) v流动相的极性 qP = a Pa + b Pb qP (10% MEOH/Water)= 6.6x0.1+9.0x0.9=8.76 qP(20%MEOH/water)= 6.6x0.2+9.0x0.8=8.52 49Shanghai 2004 流动相最优化(续)
16、 Plot of Log K vs % Organic 50Shanghai 2004 流动相最优化(续) RRM Plot 51Shanghai 2004 溶剂三角形 52Shanghai 2004 离子或可电离化合物的流动相最优化（ 续） 53Shanghai 2004 离子或可电离化合物的流动相最优化（ 续） v加入离子对试剂 q仅在RC无效情况下选择离子对HPLC q要求知道样品组成 v特点 q很亲水离子的更好滞留 q可以更好地控制酸、碱和中性混合物的 K值 范围 q控制选择性的有力手段 54Shanghai 2004 离子或可电离化合物的流动相最优化（ 续）：离子对HPLC v缺点 q柱子平衡慢 q系统变得更复杂 q要求柱子恒温 v流动相组成 q有机修饰剂Organic modifiers 最好使用甲醇 q缓冲
