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1、药物性肝损伤的诊断与治疗 燕子 讲义目录 n概念 n发病机制 n临床表现 n诊断 n预防 n治疗 一、药物性肝损伤的定义 n药物性肝损伤（drug-induced liver injury, DILI）是指在药物使用过程中，由于药 物或（和）其代谢产物引起的肝细胞毒 性损害或肝脏对药物或（和）其代谢产 物的过敏反应所致的疾病。 nDILI是常见的药物不良反应之一，约占 所有药物不良反应的10%15%。 二、发病机制 n1.发病机制分类 n2.病理生理过程 n3.病理表现 1、发病机制分类 n药物直接毒性：药物或其代谢产物直接损害肝 脏，与药物剂量有关，具有可预测性，如氯丙 嗪和异烟肼发生率为0
2、.5%2%。 n特异体质性：药物半抗原与肝细胞中特异蛋白 质结合成为抗原，抗原经抗原呈递细胞加工激 活免疫系统，导致肝损害，这与药物剂量无关 ，具有不可预测性，多伴有过敏症状18周， 甚至停药后34周出现。 n代谢异常性：与个体CYP遗传多态性相关（最 长可达1年），与药物剂量无关。存在CYP遗传 缺损者，即使用常规剂量药物也会出现肝损害 。 n发病机制可互相重叠。 2、病理生理过程 1）.药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的 微粒体内一系列的药物代谢酶(其中最重要的是细胞色 素P450),经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢 产物(第一相)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形 成水溶
3、性的最终产物(第二相)，排出体外。 2）.药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特 性和/或化学特性，抑制细胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性 ，干扰肝细胞的功能，在胆汁中形成不可溶性的复合 物等不同途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞 成分，或与大分子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢 途径，诱导免疫变态反应，间接地引起肝损伤。 3、病理表现 药物性肝病的病理表现为肝 细胞坏死、胆汁淤积，细胞 内微脂滴沉积或慢性肝脏炎 症及肝硬化。 三、临床表现 n1.常见易引起肝损害的药物 n2.常见易引起肝损害的药物分类 n3.药物性肝损害的易患因素 n4.肝损伤的两种情况：可预测、不可预测 n5.分
4、型与临床表现：急、慢性肝损伤，各 自又分为几个亚型 1.常见易引起DILI的药物 2.引起肝损害的药物分类 1.抗生素类类：24%26%。如大环环内酯类酯类、四环环素、磺胺类类、氟喹诺酮类喹诺酮类 以及呋呋喃妥因等。 其中，以大环环内酯类酯类和磺胺临临床上最为为多见见。 2. 解热镇热镇痛剂类剂类：11.1%。如水杨杨酸盐类盐类，醋酸酮酮，消炎痛等。其中，以扑热热息痛较较常见见。3 抗结结核药类药类：8%13%。除链链霉素外，大部分抗结结核药药都容易引起肝损损害（异烟肼肼， 利福平，吡嗪酰嗪酰胺），特别别是抗结结核药药的联联合应应用可以引起肝细细胞坏死。 4神经经系统统疾病治疗药疗药：9%11
5、%。其中，以氯氯丙嗪嗪、卡马马西平、丙戊酸钠钠、氟哌哌丁苯、 丙米嗪较嗪较常见见。 5消化系统统疾病治疗药疗药：5%6%。临临床上多表现为轻现为轻 度的胆汁淤积积。如西米替丁和雷尼替 丁在用药药四周内可出现轻现轻度黄疸。 6麻醉药药：6%11%。其中，氟烷烷可造成急性肝炎，表现为现为血清转转氨酶升高，偶可出现严现严重 肝病。氯氯仿、三氯氯乙酰酰也可致肝损损害。 7激素类药类药及其它：激素类药类药物引起的肝损损害约约占药药物性肝病的3%。以口服避孕药药，雌激素 和雄激素最为为多见见。其他药药物，如抗心绞绞痛药药物胺碘酮酮、马马来酸派克昔林、硝苯地平等可 引起磷脂沉积积症或酒精中毒样样肝病；5-氟
6、尿嘧啶嘧啶或5-氟脱氧尿苷可造成肝内外胆管狭窄，引 起硬化性胆管炎；维维生素A中毒可致肝窦窦周纤维纤维化甚至肝硬化。此外，他巴唑唑、优优降糖、抗 真菌药药、抗肿肿瘤药药等均可造成肝功能异常。 8中药药：据不完全统计统计，可造成中毒的单单味药药达百余种，而能引起肝损损害的中药药也被不断发现发现 ，约约占肝损损害的8.3%。能引起肝损损害的单单味中药药包括土昆明山海棠，黄药药子，三七，艾叶 ，鱼鱼胆，蜈蚣，金果榄榄，野百合，苍苍耳子，雷公藤，四季青，贯贯众，丁香，朱砂，罂罂粟，常 山，合欢欢皮，天花粉，肉豆蔻蔻，千里光，蓖麻子，油桐子，望江南子，雄黄，砒石，冬青叶 等。以及中成药药壮骨关节节丸，复
7、方青黛丸，藻酸双酯钠酯钠，雷公藤多苷，养发发生发发胶囊，火把 花银银片等。这这些中药药可导导致急慢性肝损损害、胆汁淤积积、脂肪肝，严严重者可出现现重症肝炎和 肝衰竭。 在我国，中草药是DILI 的主要原因，约占四成。而西方国家则以心血管、 中枢神经系统用药及抗生素为主。 3.DILI的易患因素 因素影响药物 年龄60岁易患，病情重异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮 儿童多见丙戊酸钠、水杨酸类 性别女性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 男性多见阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤 剂量血浓度与剂量有关某些草药 部分与剂量有关抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林 遗传家族史氟烷、苯
8、妥英钠、磺胺类 与HLA明显有关阿莫西林/克拉维酸 线粒体缺陷丙戊酸钠 酗酒 肝毒性阈值 降低，发生率增加，预后 差 对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤 其他反应 交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬 肥胖 增加发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤 饥饿 增加发生率对乙酰氨基酚 肝病 增加肝损伤甲氨喋呤 糖尿病 增加肝纤维 化甲氨喋呤 艾滋病 过敏反应增加磺胺类 肾功能减退 增加肝毒性、纤维 化四环素、甲氨喋呤 合并用药 异烟肼、磺胺类对乙酰氨基酚 肝移植 增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安 4.药物性肝损伤的两种情况 1）可预测的肝损伤：指药物本身或其代谢产物对肝有损害作用，
9、特 点： n肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关。 n可复制动物模型。 n发病率高。 n可将其分为直接损伤型和间接损伤型，前者为可损伤肝细胞所有 成分，如四氯化碳、氨甲喋呤、红霉素过量等，后者为选择的损 伤肝细胞某一细胞器或干扰某一代谢过程，如乙硫氨酸等。 2）不可预测的肝损伤： n一些药物性肝损伤，仅发生在少数的服药人群中，认为系机体特 异性反应，常与药物剂量无关，损害较弥漫，可有发热、皮疹、 关节痛和嗜酸细胞增高等全身症状，代表了药物过敏。与免疫机 制有关。 n其特点：肝损害与用药量、疗程无关;不能复制动物模型; 发病率较低，如常见药物有苯妥英钠、阿奇霉素等。 5.药物性肝损伤分型与临床
10、表现 n急性肝损害：急性肝损害分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型 ，该分型由CIOMS建立，由FDA药物肝毒性委员会修订。 1）肝细胞损伤型：肝细胞损害是DILI的主要表现，导致肝细胞损伤的常 见药物有阿司匹林、非甾体抗炎药、噻嗪类、降脂药、磺胺类、利福平 、异烟肼等。该类型临床上最常见，与急性病毒性肝炎相似。一般分为 ：肝炎型：主要表现为乏力、黄疸、消化道症状等，ALT、AST、胆 红素升高及凝血酶原时间延长，严重者可致肝功能衰竭。脂肪肝型： 多见于感染性疾病，尤其是孕妇服用或静脉短期（35天）使用大剂量四 环素（3g/d）以后。可表现为黄疸进行性加重，肝肾功能异常，病死 率极高。 2）胆
11、汁淤积型：引起胆汁淤积的药物主要是辜酮类激素、口服避孕药及 环孢素A等，可使肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏。 临床常表现为先有乏力、发热、畏寒、恶心、腹胀等症状，随后出现黄 疸及ALP增高，-GT和胆固醇升高，皮肤瘙痒，一般消化道症状较轻。 3）混合型：大多是机体对药物产生过敏反应引起，常见药物为苯妥英钠 、奎尼丁、别嘌呤醇、秋水仙碱等，以肝实质损害为主，伴有不同程度 胆汁淤积。 5.药物性肝损伤分型与临床表现 n慢性肝损害 1）慢性肝炎型：临床常见乏力、食欲差、腹胀、肝区隐痛、消瘦、凝血酶原时间 延长、血清IgG、IgM增高、抗核抗体阳性等，黄疸与肝衰竭的表现可急剧出现， 也可
12、逐渐进展，如未能及时诊断可发展为肝硬化。 2）肝硬化：药物诱发的肝硬化临床表现变异很大，有时仅为偶然从系统的肝活检 标本中发现，如长期应用甲氨喋呤的患者，经肝活检后证实为肝硬化者。患者可 表现为黄疽、腹水、肝肿大、门静脉高压症及肝性脑病等。生化方面可有转氨酶 中度升高，出现低白蛋白血症和低凝血酶原血症等。 3）慢性胆汁淤积型：药物诱发的慢性淤胆是指在停用致病药物之后黄疽持续6周以 上，或因药物诱发急性肝炎而维持生化异常已达1年，包括有ALP和-GT增高的无 黄疸性淤胆的患者。临床表现为黄疸慢性进行性加重，皮肤瘙痒，直接胆红素升 高60，胆固醇亦升高。 4）脂肪肝型：多见于长期较大剂量服用糖皮质
13、激素者，可见中心性肥胖和肝功能 异常。 5）肝脏肿瘤：诱发肝脏肿瘤的主要药物是二氧化钍、雄激素药、蛋白同化激素、 口服避孕药和氯乙烯等。发病与用药时限有关，用药时间域内发病机会也随之增 加，有肝细胞腺瘤、肝细胞癌、胆管细胞癌和血管肉瘤。 6）血管病：药物（如雄激素、硫唑嘌呤）可损伤肝脏血管系任何一级水平，最明 显的是肝静脉血管病变。 四、药物性肝损伤的诊断 n1.明确两个概念： “肝损害”与“肝脏实验室检查 异常” 1）“肝损害”是在缺乏组织学检查依据的情况下， 丙氨酸转氨酶（ALT）或结合胆红素（D-Bil） 升高2倍正常值上限（ULN），或天冬氨酸转 氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和
14、总胆红素 （T-Bil）均升高，且其中之一升高2ULN； 2）若单纯AST、ALP或T-Bil升高2ULN，或1ULN ALT、AST、ALP、T-Bil2ULN（升高介于 正常值上限的12倍之间），则称为“肝脏实验 室检查异常”，不宜称为“肝损害”； 四、药物性肝损伤的诊断 n2.诊断条件： 用药后1-4周(或更长时间)出现肝内淤胆或肝细胞损害 的临床表现。 可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。 发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达6%以上)或白细胞 增加。 甲、乙、丙、丁、戊、庚等各型肝炎标志均阴性，并 能排除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。 再次应用相同药物，可再度发生肝损害(慎用此法)。 具
15、有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其 他疾病所致。 凡具备上述 1 和 4 项，再加其他项的任何两项，即可考 虑药物性肝病 四、药物性肝损伤的诊断 1 2 3 排除肝损伤的其他病因 具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征 肝损伤符合该药已知的不良反应特征 药物性肝损害 3. 3.临床诊断线索：临床诊断线索： 四、药物性肝损伤的诊断 n4.根据上述临床线索，则列出3种DILI的关联性评价： （1）诊断标准：有与药物件肝损伤发病规律相一致的 潜伏期；有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过 程；必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤；再 次用药反应阳性。符合以上诊断标准的+，或 前3项中有2
16、项符合，加上第项，均可确诊为药物性 肝损伤。 （2）排除标准：不符合药物性肝损伤的常见潜伏期； 停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复；有导致 肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。如具备第项 ，且具备第、项中的任何1项，则认为药物与肝损 伤无关。 （3）疑似病例：用药与肝损伤之间存在合理的时序关 系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状 态；用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相 关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病 因或临床证据。 五、药物性肝损伤的预防 n1）避免一些可控的易患因素，如酗酒、肥胖、空腹等 ，改善肝脏基础状态。 n2）紧密结合患者的基本情况，如年龄、体质、原患疾 病、药物性肝损史等，慎重选择药物，密切监测不良 反应，及时发现，尽早治疗。 n3）利用药物代谢的相互作用，联用药物，减少DILI的 发生。如半胱氨酸促进谷胱甘肽贮量恢复的作用，可 减轻扑热息痛的毒性。 n4）预防性使用“保肝”药的几个特殊情况：（1）抗肿 瘤化疗，尤其是大剂量
