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1、酪氨酸激酶抑制剂在 抗肿瘤治疗中的肝毒性 陆军军医大学新桥医院药学部 张 蓉 王 璇 胡 敏 2018. 5 . 19 患者，女性，5岁，2016年月患者无明显诱因出现发热，体温38. ，左中下胸痛，与呼吸有关，每于夜间及平卧时明显，端坐位疼痛可稍减 轻；伴晨起咳嗽、咳痰，痰中带血次，每次米粒大小鲜红色血。无气促， 无喘息，无夜间盗汗。于我院PETCT示“左肺下叶中央型肺癌并阻塞性炎 症、肺不张，纵隔及左肺门淋巴结转移”，肺穿刺活检结果示“左下肺低分 化腺癌”，EGFR检测为阴性，ALK融合基因检测阳性，诊断为“左下肺低 分化腺癌并左肺门及纵隔淋结巴结转移”，遂于2016年月日始予克唑替 尼（
2、250mg Bid）靶向治疗。 病 例 2016年10月8日查肝功能提示ALT 96 U/L、AST 64 U/L，之后数次 查肝功能均提示ALT、AST升高，如下图。 病 例 2016-9-1 克唑替尼 0.25g bid 2017-1-18 克唑替尼 0.25g qd 目录/Contents 01 背 景 02 相关研究 03 讨 论 01 酪氨酸激酶抑制剂的研究进展 细胞毒 靶向 格列卫 易瑞沙 阿瓦斯汀 抗肿瘤治疗的演变 单药治疗联合治疗 靶向治疗 以EGFR TKIs进行个体化治疗的开启 IPASS试验确定非小细胞肺癌的分子分型，表明EGFR突 变（非临床特征）对EGFR TKIs具
3、有敏感性 欧洲药品管理局（EMA）批准吉 非替尼为EGFR突变的非小细胞肺 癌的一线治疗用药 发现表皮生长因子受体 (EGFR) 报告EGFR突变 IDEAL-1/2 试验 (吉非替尼) 发表 20042003200919782005 BR.21 (厄洛替尼) 发表 十余项临床研究验证了TKI对于相关基因突变阳性患者的疗效是卓越的、一致的 研究 发表时间分组ORR 中位PFS IPASS 2009 吉非替尼 卡铂/紫杉醇 71.2% vs 47.3% 9.5 vs 6.3 月 First-SIGNAL 2012 吉非替尼 顺铂/吉西他滨 84.6% vs 37.5% 8.0 vs 6.3 月
4、WJTOG 3405 2010 吉非替尼 顺铂/多西他赛 62.1% vs 32.1% 9.6 vs 6.6月 NEJ0022009吉非替尼 卡铂/紫杉醇 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL2011 厄洛替尼 卡铂/吉西他滨 83% vs 36% 13.1 vs 4.6 月 ENSURE2014 厄洛替尼 顺铂/吉西他滨 62.7% vs 33.6% 11.0 vs 5.5 月 EURTAC2012 厄洛替尼 含铂两药 58% vs 15% 9.7 vs 5.2月 LUX - Lung 32012 阿法替尼 顺铂/培美曲塞 56.1% vs 22.6% 1
5、1.1 vs 6.9 月 LUX - Lung 62013 阿法替尼 顺铂/吉西他滨 66.9% vs 23.0% 11.0 vs 5.6 月 CONVINCE2016 埃克替尼 顺铂/培美曲塞 64.8% vs 33.8% 9.7 vs 7.2月 TKI 相对于传统化疗安全性更高 过敏反应 骨髓抑制 肝毒性 胃肠道反应 泌尿系统毒性 心血管毒性 神经毒性 传 统 化 疗 皮肤毒性 胃肠道反应 肝脏毒性 TKI TKI 用药相关的肝毒性警示 02 TKIs肝毒性的相关研究 文献纳入排除流程图 纳入研究基本信息 *ALT升高3级发生率；AST升高3级发生率；TBIL升高3级发生率。 亚组1 亚组
6、2 纳入研究质量评价图 纳入研究的方法学质量较高，结果具有良好的参考价值。 Meta 分析结果表现为ALT升高3级的肝毒性 亚组1（TKI VS.安慰剂） OR=5.68，95%CI(2.81,11.48)，P0.000， 试验组患者ALT升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。 亚组2（TKI +化疗 VS.安慰剂+化疗） OR=1.62，95%CI(0.47,5.57)，P=0.44 ， 试验组患者ALT升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异无统计学意义。 Meta 分析结果表现为AST升高3级的肝毒性 亚组1（TKI VS.安慰剂） OR=7.21，95%CI(3.03,
7、17.16)，P0.000， 试验组患者AST升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。 亚组2（TKI +化疗 VS.安慰剂+化疗） OR=2.91，95%CI(1.81,4.71)，P 0.05） 肝功能损伤情况 n 21例患者中8例出现以血清转氨酶或胆红素或碱性磷酸酶升高为表 现的肝毒性。 n 肝毒性发生的中位时间为41天（7-162天） n 在发生2级和3级肝毒性的4例患者均有再次服用小剂量克唑替尼的 经历，其中3例再次出现了克唑替尼导致的肝毒性。 *肝功能指标按常见不良反应事件评价标准 CTCAE 4.0 版标准进行评价 肝功能损伤例数分布 *发生1级肝功能损伤的有4例，
8、发生2级肝功能损伤的有2例，发生3级 肝功能损伤的有2例，没有患者发生4级肝功能损伤 各组间CYP3A5*3基因型 GG：CYP3A5*3/*3，突变纯合型 GA：CYP3A5*1/*3，突变杂合型 AA：CYP3A5*1/*1，野生纯合型 CYP3A5*3的基因突变频率为78.57%。 关联分析 CYP3A5*3突变与克唑替尼肝毒性的发生无显著性关联。 03 讨 论 剂量依赖性细胞毒性 服用小剂量克唑替尼安全的人群中占主导地位 免疫过敏机制 服用小剂量克唑替尼仍然导致肝毒性的人群中占主导地位 克唑替尼的肝毒性机制 n 剂量依赖性细胞毒性机制和免疫过敏机制都在小分子化合 物所致肝毒性中被提及。 具有*3/*3的3例再 次发生了肝毒性 联用CYP3A4抑制剂对其的影响 8例患者发生肝毒性 4例服用了CYP3A4 抑制剂，减量处理 1例具有*1/*3的患者 没有再发生肝毒性 n 这是一项回顾性研究，部分患者在入组时已经停止使用克唑 替尼了，所以没有药动学/药效学的研究。 n 我们也没有通过肝活检来测定药物在肝脏内的浓度和CYP酶 的活性。 不足：回顾性研究 n TKI导致肝毒性的后续治疗报道较少，只有少数的回顾性报道 或个例报道。这些报道建议减少剂量，更改治疗策略，如与化疗 序贯，或转换为另一种TKI。 TKI导致肝毒性的后续治疗 谢 谢
