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1、胰岛素依赖型糖尿病患者胚胎胰腺组织脑内移植的远期疗效观察与免疫学研究【摘要】目的观察脑内胰腺组织移植治疗胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)的远期疗效，并探讨其免疫学变化。方法应用短期培养的人胎胰腺组织脑内移植，共施行30例，移植术后随访17年。结果移植后1年内有效26例，无效4例；移植后23年随访21例，有效17例，失效4例；45年随访18例，有效15例，失效3例；移植后67年随访15例，有效9例，失效6例。在移植有效的病例中，随访资料较完整者23例，有效维持时间为(4.91.7)年，11例完全或间断停用胰岛素治疗，停用时间达(3.11.96)年，其中超过3年者6例。移植前胰岛细胞抗体(ICA)阳
2、性的6例，4例移植无效；移植无效或后期复发的患者，外周血T淋巴细胞亚群明显失衡。结论脑内胰腺组织移植治疗IDDM的远期效果显著；ICA阳性者不宜行胰腺组织移植。【关键词】糖尿病，胰岛素依赖型胰岛/移植免疫测定脑 Long-term effect of intracerebral pancreas islet transplantation on type 1 diabetes mellitus and immunological studiesDONG Yanhu, PANG Linan, WANG Xiujun, et al.Department of Endocrinology, Weif
3、ang Peoples Hospital, Shandong 261041【Abstract】ObjectiveTo observe the long-term effect of intracerebral pancreas islet transplantation on type 1 diabetes mellitus and to investigate its immunological changes. MethodsThe pancreas islet tissue from human embryos was cultured and transplanted intracer
4、ebrally to treat 30 cases of type 1 diabetes mellitus. After transplantation, the patients were followed up continuously for 1 to 7 years. ResultsAfter transplantation, 26 out of 30 cases were effective in one year; 2 to 3 years, 17 out of 21 were effective; 4 to 5 years, 15 out of 18 were effective
5、; and 6 to 7 years, 9 out of 15 were effective. The effective period lasted (4.91.7) years(1.2 to 7) in the effectively transplanted cases. Among the 11 cases to whom ?insulin was withdrawn for 0.3 to 7 years, 6 cases were over 3 years. There were no significant changes in peripheral blood T lymphoc
6、yte subsets and in immunoglobulin and insulin antibodies or effective cases, but 4 cases out of 6 ICA positive patients were not effective. Peripheral blood T lymphocyte subsets had a significant imbalance in the patients who had no treatment effect and whose illness recurred. ConclusionTreatment of
7、 type 1 diabetes mellitus with intracerebral pancreas islet tissue transplantation had a satisfactory ?effect, and the transplant grafts might survive in the patients intracerebrum for a long time. The ?patients with ICA positive should not receive pancreas islet tissue transplantation. 【Key words】D
8、iabetes mellitus, insulin dependentIslands of Langerhans/transplantationImmunoassayBrain我们借鉴动物实验资料1-3，自1988年开始应用经短期培养的人胎胰腺组织脑内移植治疗胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)的临床研究4，5。现将移植后的临床随访资料及免疫学研究总结如下。资料与方法一、病例选择IDDM患者30例，其中男21例，女9例，年龄(25.912.5)岁(751岁)，病程(4.23.3)年(1.517年)。移植前所有病例均有酮症或酮症酸中毒史(218次)，30例中，合并糖尿病视网膜病变12例，糖尿病肾病10
9、例，周围神经病变15例。移植前所有病例C-酞释放试验均呈低平曲线，胰岛素用量为(61.614.3)U/d，空腹血糖为(13.32.4)mmol/L，餐后血糖为(15.94.5)mmol/L，糖化血红蛋白及HbA1c明显高于正常值。二、移植部位与方法应用经短期培养的人胎胰腺组织，采取右侧颞叶皮质下脑室颞角外侧“袋式”加盖直接植入法行脑内胰岛移植4，5，本组患者每例共植入(11.73.8)个胎胰组织。移植后12周内常规应用抗生素，26例静脉滴注地塞米松1520 mg/d，连续应用23周，2例应用地塞米松及环孢素A(CsA)5 mg.kg-1.d-1，连续应用34周。三、观察方法与疗效判断标准移植后
10、住院观察3个月以上，每周查空腹及餐后2小时的血糖浓度各2次，出院后1年内每23月复查1次，以后继续坚持每12年跟踪随访1次，并行血清C-酞、糖基化血红蛋白(GHb)、HbA1c等项检查。移植后疗效评定依据1995年第四届全国胰岛移植学术会议修订的胰岛移植疗效标准，即胰岛移植后3个月，若空腹和/或餐后血清C-酞水平比移植前明显增高，血糖控制比移植前明显改善(空腹与餐后血糖明显降低，HbA1c降低)，胰岛素每日用量较移植前减少50%判为有效；若空腹和/或餐后血清C-酞与移植前相比无明显变化，胰岛素每日用量减少50%判为无效。结果一、近期移植效果术后1年内，30例中26例(87%)有效，4例无效，见
11、效时间为(14.58.9)天(240天)，表现为血糖下降，空腹血糖及餐后2小时血糖值分别为(8.11.2)mmol/L和(11.52.0)mmol/L，与移植前比较，P值0.001，或不同程度的低血糖反应，胰岛素用量较术前减少(67.426.3)%，11例完全停用胰岛素治疗，血清C-酞较移植前明显升高，GHb及HbA1c接近正常，病情控制良好(表1)。表126例患者移植后1年内HbA1c及C-酞变化(s)时间HbA1c(%)C-酞(nmol/L)移植前0.110.0100.224移植后0.090.020.350.29 二、远期效果在移植有效的26例中，失访3例，坚持随访27年者23例。移植后随
12、访23年的21例患者中，有效17例，失效4例；移植后随访45年的18例中，有效15例，失效3例；移植后随访67年的15例，有效9例，失效6例。本组术后得到随访的23例，移植后有效维持时间为(4.91.7)年(1.27年)，其中超过5年者15例，14年者8例。移植后完全或间断停用胰岛素治疗者共11例，平均胰岛素停用时间为(3.11.9)年(0.37年)，其中停用超过3年者6例。移植后有效的病例，血清C-酞较移植前明显升高，GHb或HbA1c明显下降，很少发生酮症或酮症酸中毒。三、移植反应13例患者在移植后曾多次测脑脊液压力，均在正常范围。移植后10例行脑电检查，未见有脑功能异常改变。8例颅脑CT
13、扫描，移植部位低密度改变者5例，新生血管形成者3例，轻度局灶性脑积水者2例，但未见有颅内占位性病变。四、免疫学检查结果30例患者均测定了移植前后T淋巴细胞亚群(CD+3、CD+4、CD+8)、免疫球蛋白及胰岛细胞抗体，其中26例有效的患者，外周血T淋巴细胞亚群(表2)及免疫球蛋白的变化均无显著性(P0.05)。 表2移植有效者的T淋巴细胞亚群变化(s)时间CD+3(%)CD+4(%)CD+8(%)CD+4/CD+8移植前52.68.1449.86.435.16.81.41移植后49.89.650.47.234.27.91.47 4例移植无效者及移植后35年失效的7例患者，其外周血T淋巴细胞亚群
14、明显失衡，CD+4/CD+8比值升高(P0.01)，但免疫球蛋白无明显变化(表3)。 表3移植无效及复发者T淋巴细胞亚群变化(s)时间CD+3(%)CD+4(%)CD+8(%)CD+4/CD+8移植前50.89.448.75.934.25.71.42移植后45.311.241.96.220.35.22.06 本组30例患者，有22例移植前后进行了胰岛细胞抗体(ICA)测定，移植前后ICA持续阳性者6例，其中4例移植无效。在移植前ICA阴性的16例中，移植后23年内ICA转为阳性者7例，其中4例在35年内复发。 讨论本研究应用短期培养的人胎胰腺组织脑内移植治疗胰岛素依赖型糖尿病，移植有效率达87%，有效维持时间达17年。移植有效并长期存活者，其外周血T淋巴细胞亚群及血清ICA等均无显著性变化，提示患者的免疫状态相对稳定，移植物存活，患者的血糖得到控制，胰岛素的用量减少或完全停用胰岛素。由此表明，胰腺组织移植物在患者的脑内存活，并具有良好的内分泌功能。脑内移植术可导致血脑屏障暂时性破坏，致使淋巴细胞进入脑组织，或由于供者组织带有一定量的免疫活性细胞随移植物一起植入脑内，移植物的抗原刺激强度压倒了脑的免疫特许性，从而导致移植后发生急性排斥。当然，血脑屏障的完整性可在移植术后23周内重新建立，其免疫特许性仍可保持2。为
