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1、第三节 遗传因素对药物作用的影响,一、遗传因素对药代动力学的影响,影响药代动力学的因素是多方面的，但遗传因素起决定性作用。研究表明药物代谢多肽性涉及药物代谢酶的遗传变异。,许多药物代谢酶具有遗传性变异（表9-1），其中大多数表现为遗传药理学多态性。 遗传药理学多态性是一种单基因性状，由同一正常人群中的同一基因位点上具有多个等位基因引起，并由此导致药物和机体的相互反应出现多种表型。这多个等位基因中的任何一对等位基因决定的表型的发生频率应在1%以上。如果发生率低于1%，则称为罕见性状，由自发性突变引起。,表9-1 遗传性药物代谢酶变异,药物代谢分为慢代谢和快代谢表型。研究指出药物代谢类型在药物治疗
2、中非常重要。 弱代谢者易出现副作用，强代谢者对标准剂量由于它很有效地代谢有活性的药物而不产生副作用。但有时药物的效应不是由于药物本身引起的，而是由于其活性代谢物所产生的，在强代谢者就容易出现不良反应，如英卡因的致心律失常作用。强代谢者容易引起药物相互作用，有很多药物可作为底物，例如细胞色素P450酶系统对异喹胍和金雀花碱氧化代谢的遗传多态性即可证明这一点。 因遗传变异所引起的药代动力学和临床的表现见表92。,表9-2 弱代谢者和强代谢者药物代谢的多态性的药代动力学和临床的表现,接上表,（一）异喹胍(DB)氧化多态性,异喹胍是肾上腺素阻断药，曾用于治疗抗高血压，由于其抗高血压作用的剂量差别很大，
3、今已不用。但其代谢多态性很重要。 DB有一部分在体内被代谢，其代谢方式主要是位羟化，少量的位、位、位和位羟化。从尿中排出大量未经改变的药物，同时伴有4-羟异喹胍(4-OH-DB) 和少量的其它四个异喹胍。,今用代谢比值来表示其代谢情况： 强代谢者（Extensive metabolizer, EM）代谢比值为0.691.5，弱代谢者（Poor metabolizer, PM）代谢比值为20。可用代谢比值来区别遗传表型。,异喹胍 代谢率比值= 4-羟异喹胍,异喹胍4-羟化代谢由CYP2D6催化。弱代谢者不能对异喹胍进行4-羟化代谢，为常染色体隐性遗传，由一个单基因位点上的两个等位基因控制，其基因
4、是隐性等位基因的纯合子（pp）。强代谢者是显性等位基因的纯合子（EE）或杂合子（Ep）。PM 的羟化能力低下或缺如是因为其肝内缺乏CYP2D6。弱代谢者（PM）缺乏CYP2D6的分子基础是CYP2D6基因位点上的等位基因发生四种形式的突变，即2D6-A、2D6-B、2D6-C和2D6-D。这些突变基因使正常基因2D6-wt的活性消失，因此决定其为为PM表型。,在很多人种中观察了异喹胍4-羟化酶的种族变异。弱代谢者：埃及人为1.5%，加拿大人为12%，尼日利亚人为15%，瑞典人为5.4%，英国人为9%，日本人为0%。中国各民族中藏族为1.52%，维吾尔族为0.63%，蒙古族为0.81%，侗族为0
5、.8%，苗族为0%。,异喹胍弱代谢者对很多其它药物也是弱代谢者。这些药物有受体阻断药，抗心律失常药等。与异喹胍-金雀花碱多态性相关的药物弱代谢者用药后产生的结果如下： .降低首过效应，增加口服生物利用度，增加血浆浓度，降低代谢清除率。 .前体药物蓄积，不能产生活性代谢物：英卡因（O-去甲英卡因）；心律平（5-羟心律平）；可待因（吗啡）。 .活性代谢物的蓄积：丙咪嗪（去甲丙咪嗪）。 .前体和活性代谢物均蓄积：阿米替林（去甲替林）。,表9-3 经CYP2D6代谢的药物,接上表,（二）S-美芬妥英代谢多态性,美芬妥英为抗癫痫药，由于其长期应用引起较多不良反应，现只作工具药用于遗传药理学的研究。 美芬
6、妥英是R-与S-构型的混旋体。在体内S-美芬妥英经芳香位羟化生成4-羟美芬妥英，而R-美芬妥英则经位去甲基生成5-苯基-5-乙基乙内酰脲(PEH),美芬妥英弱代谢者中，只有S-美芬妥英的羟化反应明显减弱，而R-构型的去甲基反应不受影响。,研究表明，S-美芬妥英绝大部分在肝内由特异性氧化酶CYP2C19氧化成4-羟化代谢物，生成4-羟美芬妥英，再经葡萄糖醛酸结合后，迅速从尿内排出。S-美芬妥英之4-羟基氧化代谢反应呈遗传多态性，部分人S-美芬妥英4-羟氧化缺如，因此在人群中S-美芬妥英代谢参数的频数呈二态分布。,S-美芬妥英氧化代谢缺陷为常染色体隐性遗传，受10号染色体长臂的q24.1-q24.
7、3片段上的一对等位基因控制。 迄今已发现CYP2C19M1和CYP2C19M2两种主要突变基因，引起CYP2C19的功能缺失而导致S-美芬妥英氧化障碍。,CYP2C19M1是CYP2C19等位基因的第5个外显子中相当于cDNA第681个碱基对发生了单碱基对突变（681GA），这样异常突变的cDNA的第5个外显子的5端较正常的缺失了40bp，因核苷酸序列改变，导致mRNA前体拼接异常，终止密码过早出现而表达为无功能的酶蛋白。 CYP2C19M2是CYP2C19的第4个外显子中相当于cDNA第636个碱基对发生了单基因突变（636GA），导致CYP2C19的第212位色氨酸的密码子成为终止密码子，
8、同样生成无活性的酶蛋白。,群体研究表明，S-美芬妥英的4-羟氧化缺如者，而正常者为EM。S-美芬妥英PM表型分布在具有不同遗传背景的人群中显著不同，表现出明显的种族差异性。PM在北美和欧洲白种人中的发生率为3%，印度人为20.8%，中国人为14.3%，日本人为22.5%，韩国人为12.6%。,与S-美芬妥英4-羟化代谢多态性相关的药物，均为经过CYP2C19氧化代谢的药物，例如地西泮、萘普生、普萘洛尔、奥美拉唑、甲苯磺丁脲、苯妥英钠、双氯芬酸、S-华法林、四羟基大麻酚、替诺昔康、吡罗昔康、布洛芬、磺胺苯吡唑、海索比妥、氯胍、丙咪嗪等。在PM中使用这些药物时要特别警惕不良反应的发生。,（三）N-
9、乙酰化代谢多态性,乙酰化最初发生在肝脏和肠粘膜，也在其它组织中进行。此反应由N-乙酰转移酶催化，需有乙酰辅酶参与转移乙酰基而形成酰胺。个体N-乙酰化能力，一般的说由基因决定。但是每个人的乙酰化能力是不同的。这些遗传性的区别，是由于肝脏胞浆液N-乙酰转移酶（N-acetyltransferase, NAT）的不同。快代谢型和慢代谢型个体的N-乙酰转移酶，系同工酶的变异体。,家系研究指出快、慢乙酰化者的区别在常染色体基因。遗传表型慢乙酰化者，其基因型是常染色体隐性纯合子(r/r)；快乙酰化者，其基因型是显性纯合子(R/R)而中间型为杂合子(R/r)。N-乙酰化能力，在人群中表现双峰或三峰分布的特性
10、。日本人的慢代谢者约为10.8、我国台湾人、香港华人和新加坡华人均为22，大陆中国人慢代谢型为25.6，快代谢型为49.3，中间型为25.1，埃及人为83，白种人为50。,在体内进行乙酰化的药物有异烟肼、肼苯哒嗪、普鲁卡因胺、氨基导眠能、氨丙砜及一些磺胺药。乙酰化遗传表型也介导致癌性芳香胺的代谢，例如联苯胺和-萘胺。也可能某些药物本身不含有自由氨基，而在乙酰化代谢时加入乙酰基，如咖啡因、柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)、硝基安定、氯硝基安定。,人类肝脏的N-乙酰转移酶有1型 (N-acetyltransferase 1， NAT1)和2型（NAT2）两种。NAT2与乙酰化多态性有关。慢
11、乙酰化者肝脏中NAT2A/B 的含量明显下降。NAT1与在体乙酰化多态性无关。表达该酶的基因NAT2位于第8号染色体，若NAT2基因的外显子密码发生不同形式的点突变（M1、M2、M3），则导致肝内NAT2含量不足，药物乙酰化速度减慢，称慢乙酰化。,芳香胺和肼的N-乙酰化能力是不同的，同时反映在它们的药理学和毒理学方面。乙酰化多态性对临床来说具有重要性。慢乙酰化者用异烟肼后血浓度持久，可引起多发性周围神经炎，其发生率为23，而快乙酰化者的发生率为3%。异烟肼对中枢神经系统毒性也大。肼苯哒嗪和普鲁卡因胺可引起红斑性狼疮，用柳氨磺吡啶可引起溶血性贫血。这是由于N-乙酰化多态性引起的药物毒性反应的原因
12、。在这些情况下，慢乙酰化者比快乙酰化者有较高的血浓度。因此剂量依赖性引起的毒性，在慢乙酰化者中较普通和较严重。,经NAT代谢的药物：异烟肼、咖啡因、氨苯砜、肼屈嗪、普鲁卡因胺、氨力农、苯乙肼、醋丁洛尔、硝西泮、氯硝西泮、磺胺嘧啶、格鲁米特、磺胺甲基嘧啶、磺胺吡啶、麦司卡林、磺胺二甲嘧啶、甲硫氧嘧啶、柳氮磺吡啶。经NAT代谢的芳香类致癌物：联苯胺、-苯胺、2-氨基芴。,表9-4 乙酰化遗传表型与临床表现和副作用的关系,接上表,快、慢乙酰化者的发生率有很大的种族差异，其中白种人的快乙酰化者占30%50%，中国人为70%80%，爱斯基摩人则可高达95%以上。调查快、慢乙酰化表型的分布率，有助于对经乙
13、酰化代谢的药物的治疗效应或毒性作用的控制。,由于乙酰化能力的显著差异，药物及其代谢产物血浆浓度在慢乙酰化者和快乙酰化者之间有显著差别，因此产生不同的临床效应。异烟肼、肼屈嗪、普鲁卡因胺、氨苯砜、磺胺类、咖啡因、硝西泮、柳氮磺吡啶等在人体内均经乙酰化代谢。它们在慢乙酰化者体内形成较高的血浆药物浓度，从而使药理作用增强，或是产生毒性作用。,NAT2慢乙酰化者易得膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肺癌和降低大肠癌的危险性，而NAT1活性增加则认为增加膀胱癌、大肠癌而降低肺癌的危险性。,（四）甲基化的多态性,1. 儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT) 儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)催化内源性儿茶酚胺和儿茶酚类药物的
14、氧位甲基化。它能催化肾上腺素、去甲肾上腺素、L-多巴、多巴胺等。,COMT有高活性和低活性之分。用限止性片段长度多态性分析COMT基因表型。 高活性：在基因密码子158位置为缬氨酸的等位基因（Val-158）为COMT高活性（COMT HH）。 低活性：而以甲硫氨酸（Met-158）代替则为COMT 低活性（COMT LL）。由Val-158Met变化，在低活性等位基因中产生了NIa限止性的位置。,人的COMT活性是染色体部分显性遗传。25%白种人COMT 为低活性，50%中间型活性，25%为高活性。在黑种人群中低活性等位基因（Met 158; COMT L）约为7%，是纯合子。汉族低活性者为
15、3%，是纯合子。 COMT低活性等位基因是双相精神失常的危险因子。,2.硫嘌呤甲基转移酶（TPMT） TPMT受一个基因位点的二个等位基因控制，在美国白人中高活性等位基因的发生率是94%，而低活性等位基因的发生率是6%。 TPMT是一种胞浆酶，该酶催化硫嘌呤和硫嘧啶的S位甲基化。如使6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤的S-甲基化，红细胞甲基转移酶与其它组织如肾脏和淋巴细胞的甲基转移酶的活性一样。,家系研究TPMT是常染色体共显性遗传引起的。 低活性TPMT的最普通变异等位基因是TPMT*3A。它在cDNA核苷酸460和719有变异。 低活性TPMT的另一个普通的变异等位基因是TPMT*3C。它
16、只有核苷酸719的变异。 还测出四个其它变异等位基因。,3.硫羟甲基转移酶（TMT） TMT催化含有SH基团化合物如卡托普利和D-青霉胺的硫位甲基化，S腺苷基-甲硫氨酸（S-adenosylmethionine）为其提供甲基。红细胞膜上TMT的遗传系数为0.98。,受遗传学调节的这三个甲基结合酶提出这种可能性，即甲基化的状态是人类药物代谢变异的原因之一。 甲基结合的遗传药理学的缺陷具有临床意义：例如头孢菌素诱发的低凝血酶元血症和硫羟甲基转移酶的缺乏有关。低活性TPMT与急性淋巴性白血病应用6-巯嘌呤中毒有关。,（五）乙醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase）,乙醇在肝脏首先经乙醇脱氢酶（ADH）氧化为乙醛，继而再由乙醛脱氢酶水解成乙酸。乙醇引起的面红、心率加快、皮肤温度升高等症状，是由于乙醛促进肾上腺素和去甲肾上腺素分泌而引起的。,ADH2是非典型性乙醇脱氢酶，为ADH的变异体。它较典型的ADH具有更高的活性。 在正常情况下，
