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1、四川大学 硕士学位论文 类新药W198及其代谢物的药代动力学研究 姓名：郑伟 申请学位级别：硕士 专业：临床检验诊断学 指导教师：秦永平 20070401 声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及 取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外 论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得四 J I I 大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的 同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢 意。 本学位论文成果是本人在四川大学读书期间在导师指导下取得的 论文成果归四川I 大学所有，特此声明。 申请人： 指
2、导教师： 靳伟 荐拚 四川大学硕士学位论文 I 类新药W 1 9 8 及其代谢物的药代动力学研究 研究生：郑伟 导师：秦永平副研究员 中文摘要 一、测定血浆及尿样中W 1 9 8 浓度的分析方法研究 目的建立灵敏、准确、简便的反相高效液相色谱质谱联用 ( H P L C - M S M S ) 方法，测定人血浆及尿样中溴泰君( W 1 9 8 ) 浓度。 方法选择合适的测定人血浆及尿样中W 1 9 8 预处理和色谱质谱条件，并 进行分析方法学验证。建立了以A L P 为内标，测定W 1 9 8 血药及尿药浓 度的H P L C - M S M S 方法。采用D i a m o n s i lC
3、 1 8 色谱柱( 1 5 0 x 4 6 m m ，5 p m ) ， 柱温3 0 1 2 ，流动相为含O 0 2 三乙胺的甲醇( 甲酸调p H 至7 4 ) ，流速 为0 7m l m i n 。样品经碱化和2 异戊醇的正己烷萃取浓集后进样，M R M 模式下分析，以药物和内标的峰面积比定量。 结果W 1 9 8 及内标保留时间分别为4 0 、4 3 r a i n ，血浆及尿样标准曲线在 O 2 5 - - 2 5 6 岭几范围内线性良好，最低定量浓度均为0 2 5 l _ t g L 。血浆样品 方法回收率1 0 0 1 1 - 1 1 2 8 ，尿样方法回收率1 0 1 0 8 1
4、0 9 6 0 ，血浆 样品及尿样日内和日间R S D 均 器口葛 西二袋N 葛n 器器 窨c99z l s l 8 蜀 辩嚣器 厶6 盆I c 西1 6 鬣岛 霉9 厶一 8 - c 6 I c 葛6 6 冷 I l o n n P I I iJ工掣 n 荨葛 世t 6 6 ”是嚣 o 1 0 寸苌竺I 寸霜6 I 一 西荨苫一 蜀小寸 6 6 n o 卜 ；叶小乱 寸写卜 8 I o 磊一 冒dJ工瞄= n 9 0 卜 n 等嚣 l o 叶器 n 罨o ” 譬叶葛 一：卜 一t 器 8 6 n 口” n 再禽 c I o o 廿 c c 咕寸 纣g t I 耄J工醴= 6 I 器n 口n
5、寸譬岛I nn一蛊N一 ，导1 8 n 一 是o ：一 器o o 霜 n o 盆o l t g g o 一 -冀9 n I c 菖一 卜c I 口1 6 小z 6 c H 寸譬6 l I：等口 l o n 掣譬 1 8 小一譬 一g 菩 N 蔫o I l 卜n 1 6 0 n 嗣”西口口n ，o 譬N ” t 瓮口一蚺 t 器夏寸 6 0 = | 亨荸苫3 。荸=f1 口1 8 c n 竺I c 一 夏o寻一 乱峙N一I 贫cc凸 寸口，昏N 6 I 龠口n o 一 苫一2 一 心o 1 0 导o I 一8 l 口崞= 8 I 葛n f 毫， ，dd3 凸葛l高 葛q善【 罱t小咕N n 6
6、0 = = 6 c n n 葺 6 0 n 嚣一 西婚晶 1 9 N n g 一 ”霉譬小 冷o 譬 廿t n l 0 一 牮等： q，I、宣lJ3) o 旨。至 I 丑 掣廿 糕舷 糕椎目吾+t攥种R播车马垂峨州g甘荨、#蔷gona_【撰盎Y，册椰第姒逄掣HN嵌 议窄掣扑书隧扑-￥三臣 四川大学硕士学位论文 表2 3 健康受试者单次静滴W 1 9 82 0 玎1 咖2 组的主要尿代动力学参数 参数t l n K e总尿排率尿排总量截矩A 斜率B 相关系数r 兰垡塾! 鱼墅竖 N 0 14 1 1 3 10 0 1 7 0 4 5 91 6 0 ，7 2m 3 5 90 0 1 70 3 8
7、8 2 1 9 4 10 0 3 2 0 5 5 l 3 8 40 0 1 80 5 0 3 1 6 4 7 1 0 0 0 40 4 1 9 6 9 5 70 0 1 0 7 0 9 1 4 7 5 9 40 0 0 50 4 3 1 1 2 8 7 40 0 0 60 4 7 1 5 6 3 3 9 80 o o l0 9 0 3 4 0 5 9 10 0 1 70 8 1 8 0 3 3 l0 0 0 90 8 6 6 1 2 8 0 5 40 0 1 20 6 1 2 1 6 0 4 4 40 0 0 90 1 9 1 1 7 0 9 6 1 5 8 9 7 1 2 5 7 2 2 3
8、 2 4 3 1 5 5 7 s 1 6 4 8 6 3 0 5 2 5 2 6 5 7 7 2 9 1 0 8 2 0 3 1 5 4 6 4 4 8 8 1 1 3 - 0 3 8 4 0 0 3 8 0 1 m 1 2 0 5 8 2 1 1 4 6 o 4 1 l 1 2 8 5 O 0 6 7 0 7 4 6 O 0 3 2 0 0 1 8 - 0 0 0 4 0 0 1 0 0 0 5 - o 0 0 6 - o 0 0 1 O 0 1 7 - o 0 0 9 O 0 0 8 0 0 1 3 0 6 1 2 O 3 6 4 o 0 8 l 0 2 1 6 0 0 7 6 0 1 1
9、 5 - 0 0 4 9 0 0 8 3 - 0 1 2 2 0 1 3 7 0 2 5 l 表2 4单次给药后各剂量组主要药代动力学参数的比较 参数单位 1 0 m g m ：组 2 0 m g m 2 组3 0 m g M 组P 值 tlh 6 2 8 8 2 k 6 9 7 7 5 64 5 1 1 2 4 7 45 2 1 9 9 1 02 6 30 5 1 4 2 V lL m , 、21 5 7 7 3 士lJ 0 , 3 91 5 1 9 5 征1 2 5 3 4 】1 4 0 7 3 】1 】n 0 3 80 , 7 4 8 5 C LL h n 1 22 3 6 7 蛀5 3
10、 72 5 6 8 5 ：84 1 62 5 ，6 6 1 士5 8 0 30 6 2 2 1 A U G ) I g n ：h 3 6 5 8 3 2 a ：7 8 1 26 8 8 1 5 2 1 5 9 9 0 61 0 9 6 2 8 4 2 7 1 8 4 9O 0 1 0 3 A U C t o - e j L * h 4 5 2 8 0 4 1 0 8 1 98 5 4 4 3 4 - 2 2 6 7 5 4 81 3 1 1 2 7 7 3 3 7 ，8 1 60 ，0 “5 M R T t o _ t ) h 6 2 4 9 5 - + - 4 4 36 1 3 2 1 ：t
11、 ：5 2 1 9 5 8 A 6 3 d ：70 6 5O 3 6 5 9 M R T t a _ h 1 1 38 士1 8 2 2 9 1 1 1 3 3 j ：3 0 9 5 19 9 7 6 5 i 2 44 4 30 7 2 5 5 v 盯f oo h 23 0 7 9 9 2 a ：1 7 2 1 72 9 8 6 0 0 3 j ：2 5 5 8 12 9 2 1 1 9 8 - 1 ：2 4 6 2 5 8O 6 4 3 1 V R T ( o _ h 2 1 6 6 0 2 5 0 8 94 6 1 6 6 8 09 1 0 9 1 71 3 3 8 0 5 7 ：t -
12、6 2 5 9 2O 4 3 6 6 1 0 h1 5 5 ：e 0 5 61 5 5 0 5 9 91 5 士o 5 2 70 8 9 7 1 C 。t u g L 2 4 7 9 3 8 7 53 95 9 “ 99 26 4 3 1 3 1 3 9 3 00 0 2 8 4 男、女受试者的药代动力学比较 对编号为A 1 5 、C 1 5 、E 1 5 号的女性受试者和编号B 1 - 5 、D 1 5 、 F 1 5 号的男性受试者单次静滴W 1 9 8 注射液后的主要药代动力学参数分 别进行t 检验，见表2 5 2 7 ，结果显示所有男女比较差异均无统计学意义。 2 3 4 5 6 7
13、8 9 l 薹|嬲融|萋澌砌融粉眦：羹6l 四川大学硕士学位论文 表2 5 男女受试者单次给药后主要药代动力学参数的比较( 1 0 m g m 2 ) 表2 6 男女受试者单次给药后主要药代动力学参数的比较( 2 0 m g m 2 ) 四川大学硕士学位论文 表2 7 男女受试者单次给药后主要药代动力学参数的比较( 3 0 m g m 2 ) 5 安全性评价 3 0 例受试者中，3 0 m g m 2 剂量组有2 例出现轻度输液局部刺激，未 见局部红肿及静脉炎表现，未予特殊处理，静滴结束后5 1 0 分钟均自行 缓解，判断与药物很可能有关。试验结束后，3 0 例受试者复查血、尿常 规，肝、肾功
14、能及心电图均正常。 五、讨论与结论 本研究结果表明，单次静滴W 1 9 8 药代动力学符合开放二室模型， 于恒速滴注后O 5 2 h 达峰，低、中、高三剂量组平均C 一分别为 2 4 7 9 3 4 - 8 7 4 9 t g L 、3 9 5 9 士9 9 2 t g L 、6 4 3 1 3 士1 3 9 3 # g L ，平均A U C o - t 为 3 6 5 8 3 2 ：7 8 1 1 9 # g L h 、6 8 8 1 5 2 土1 5 9 9 1 # g L h 、1 0 9 6 2 8 4 4 - 2 7 1 8 4 9 # g L + h ， T I ，2 日为5 2
15、1 9 9 - 1 ：1 0 2 6 3 - - 6 2 8 8 2 士6 9 7 7 h ，M R T 、V R T 、C L 和、吖F 范围分别 为5 8 4 6 3 4 - 7 0 6 5 h - - , 6 2 4 9 5 4 - 4 4 3 h 、2 9 2 1 1 9 8 4 - 2 4 6 2 5 8 h 2 - 3 0 9 7 9 24 - 1 7 2 1 7 h 2 、 2 5 6 6 1 4 - 5 8 0 3 L m 2 - - 2 3 6 7 9 4 5 3 7 L m 2 和1 4 0 7 3 1 4 - 1 1 0 0 3 8 龇2 1 5 7 7 3 4 士110 3 8 5L h m 2 。 四川大学硕士学位论文 比较各剂量组T 1 ，2 卧M R T 、V R T 、C L 和V F ，结果显示差异均无统 计学意义，但C 、A U C o 1 9 4 各剂量组间有差异，并提示在3 0 m g m 2 剂 量范围内W 1 9 8
