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1、肿瘤标志物免疫检测 临床应用要注意的几个问题,陆汉魁 上海交通大学附属第六人民医院 核医学科 上海糖尿病研究所 ,交流背景,来自一个特大型医院 科室从事免疫检测的历史比较长 有多种免疫检测设备 承担了50多项免疫检测项目的比对研究 有较好的临床背景,快速、操作界面友好 检测灵敏度高 检测量程宽 稳定性好（包括仪器、试剂和质控） 时间性误差和其他误差概率小,ROCHE电化学发光免疫分析的优势,内容,免疫检测的实质 肿瘤标志物的定义问题 肿瘤标志物临床应用中的几点关键点 和大家交流讨论,免疫学可能是现代医学科学最难的学科之一,超微量测量 表达多元化 方法多样化 个体多变化,Immunology i
2、s not really science, its rather an art!,免疫分析技术 可能是近五十年免疫学最显著的进展,放射免疫分析、免疫放射分析、放射受体分析 酶联免疫分析 时间分辨荧光免疫分析 化学发光免疫分析 电化学发光免疫分析,放射免疫分析-RIA 独特的测量技术 可能也是人类历史上最戏剧性的测量技术,Ag + Ab AgAb Ag* Ag*Ab,超微量免疫分析的独特性,利用异种免疫反应性测量含量! 可测物与被测物只是相似而不是一致(RIA)！ 被测物的含量是通过计算推测得到的! Ag + Ab AgAb Ag* Ag*Ab,免疫测量的现实,多数大分子被测物的抗原性不清楚 病
3、毒、蛋白、酶、特殊药物 特殊生物活性物质 测量抗体只针对多数被测物的一部分抗原性,微量物质的免疫测量_是比较和筛查的结果,大分子在抗原性表达方面有多面性 分子的空间结构和影响因素仍然未知! 抗体的筛选仍然也只能是综合因素的选择！ 可比性差 批间差异不可避免 免疫反应性与个体样品测量的差异（以及干扰因素）很难解决。 质控是必要的，而标准化只能是一个相对的概念！,免疫测量现状提醒临床,多数情况下，免疫分析的测量值为临床诊断提供依据！ 大约有1530%的检测结果与临床预期不一致！ 免疫性与生物表达量不相一致！而且免疫个体差异大！ 激素、药物、定量分析等临床解释要慎重 不同实验室测量结果差异大,对比研
4、究会出现很多问题 待测样品中的干扰因素仍然过于复杂.,免疫测量报告可能会出现以下的可接受的差误：,偶尔出现:非常高的浓度测量值测量结果为低值（HOOK效应）,经过稀释测量或样本预处理后才出现高值。 不少见: 稀释不成比例：高含量经过稀释测量后可能非比例性上升（这样对前后对比有影响）。 常见:同一个样品在相隔数天后重复测量，数值差异明显;短期内重复测量可能出现明显的差异。,医学应该是人类最谦逊的职业,Jefferson: The real meaning of democracy is to keep politicians humble Dennis Patton: The real mean
5、ing of medical profession is to keep doctors humble,内容,免疫检测的实质 肿瘤标志物的定义问题 肿瘤标志物临床应用中的几点关键点 和大家交流讨论,肿瘤标志物免疫检测指标和临床,医疗效率最高 争议最多、事故最好,肿瘤是什么?,与正常相对应的异类 不受控制 多原性或无规律性 破坏性和侵蚀性 肿瘤_生物邪性的具体表现,Cancer: Increasing Incidence with unchanged mortality,恶性肿瘤发病率升高的因素,人类平均寿命的提高 临床诊断技术的提高 相对早期诊断 超声 肿瘤标志物 CT普及 穿刺技术 特殊检查
6、 手术成功率,恶性肿瘤生存率没有升高的因素,人类营养状况的改善 特殊治疗技术的提高 诊疗服务的改善 治疗技术的不确定性 属于老年性疾病 病人的恐惧 过度诊疗,为肿瘤诊断提供了客观的依据 全面性或整体性 转移的前奏 机体的免疫整体的失控性,肿瘤标志物对肿瘤临床的意义,恶性肿瘤增长的检测,肿瘤标记物 (无形的肿瘤),Tumor mass,1g,10,1mg,106,1g,109,10-100g,1010-11,1kg,1012,临床可检测的肿瘤,肿瘤增长,Tumor cells,Lead time,肿瘤标志物免疫分析,理想的肿瘤标志物 特异反映特定肿瘤； 量的变化反映肿瘤：发生、发展、及对治疗的反
7、映性。 容易检测 准确可靠,现实的肿瘤标志物 灵敏度有限； 特异性有限； 存在正常异常交错； 存在不稳定性 与临床表现存在差异,血清肿瘤标志物的生物学分类 注意:按临床肿瘤分类可能导致临床结论草率和医疗矛盾,糖类抗原 胚胎性抗原 细胞角蛋白 肿瘤相关酶 激素类标志物 其他蛋白质类,糖类抗原的共同特点,结构复杂，抗原决定位点多； 抗体类型较多，不同的检测试剂之间存在差异； 与多种恶性肿瘤有关; 与同类肿瘤不同的生物特性有关; 检查的影响因素多！ 生理性和病理性的意义不清楚。,糖类抗原的一般临床应用指征,CA19-9 胰腺癌；胃肠道和肝胆道肿瘤 CA15-3 乳腺癌；肺腺癌、卵巢、肝等 CA125
8、 卵巢癌,子宫内膜癌、胰腺癌、肝癌、肺癌 CA50 胰腺癌、乳腺癌、肺癌、胃肠道和肝胆肿瘤 CA242 结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等 CA72-4 胃癌；卵巢、胰腺、乳腺,糖类抗原临床应用的注意事项,对腺癌有较高的临床诊断价值： 高值与肿瘤大小有关 治疗后的测量值与疗效和预后密切相关 多种肿瘤表达 高值与肿瘤恶性程度和多元化改变有关 治疗后的测量值与疗效和预后密切相关 3. 多种良性疾病会少量升高！,血清肿瘤标志物,糖类抗原 胚胎性抗原 细胞角蛋白 肿瘤相关酶 激素类标志物 其他蛋白质类,胚胎抗原,癌胚抗原 CarcinoEmbryonic Antigen CEA 结直肠癌：60； 腺癌中敏感性
9、高于上皮癌胃癌、肺癌等。 吸烟引起升高（20） 甲胎蛋白Alpha-FetoProtein，AFP 原发性肝癌：敏感性70%-80%，特异性80%。 另见于睾丸癌、畸胎瘤、肝硬化及肝炎等。,AFP临床应用注意点,肝癌 胆管细胞癌时AFP正常。 肿瘤大小、生长速度、分期或恶性程度与AFP浓度并不密切相关。 AFP持续上升与肿瘤内未分化细胞比例的上升有相关性。 AFP阳性的肝脏疾病患者发展为原发性肝细胞癌的比例较高，而且5年的预后较差。,AFP临床应用注意点,非恶性疾病 人群普遍筛查AFP升高最常见的可能是怀孕！ 肝硬化患者AFP水平可升高，AFP水平的升高或恒定维持一段时间，或只是短暂升高。 肝
10、硬化伴有AFP浓度异常者，发展为原发性肝细胞癌的风险高。 急慢性活动性肝炎的患者中也可观察到AFP浓度暂时性升高。 暴发性肝炎AFP的升高(再生)似乎与预后良好有关。,癌胚抗原 CEA 注意事项,已有大量用于不同特异性的单克隆抗体,对许多腺癌有辅助诊断价值 结肠直肠癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、甲状腺髓样癌等。 疗效判断的关键性指标。 对监测复发非常有效。,癌胚抗原 CEA 临床应用注意事项,以罗氏CEA为参考标准，不同产品CEA高值的检测差异非常大,血清肿瘤标志物,糖类抗原 胚胎性抗原 细胞角蛋白 肿瘤相关酶 激素类标志物 其他蛋白质类,细胞角蛋白Cytokeratin,细
11、胞角蛋白属于中微丝（interme-diate filament）蛋白家族 （1）角蛋白样蛋白分布于上皮； （2）Vimentin见于间质细胞，星形细胞； （3）Desmin见于肌原细胞； （4）神经丝见于神经细胞； （5）胶质丝见于星形细胞。 细胞角蛋白根据其氨基酸序列不同已发现有20种，肿瘤引起细胞骨架重建，也可导致部分角蛋白入血。 已经发现的主要是8，18，19。,细胞角蛋白Cytokeratin,细胞角蛋白19片段 Cyfra21-1 较为广谱的肿瘤标志物 与肿瘤病程进展、转移密切相关。,血清肿瘤标志物,糖类抗原 胚胎性抗原 细胞角蛋白 肿瘤相关酶 激素类标志物 其他蛋白质类,肿瘤相关
12、酶,前列腺特异性抗原Prostate Specific Antigen PSA 鳞状细胞癌抗原(SCC),PSA 复合物,不同年龄需要不同的Cut-off,PSA血清检查的现实情况,PSA的正常值为4ng/ml 在210ng/ml有交叉情况 假阳性会在4-10ng/ml出现. 65%良性错判 假阴性会在2-4ng/ml出现. 20%癌症漏检,血清肿瘤标志物,糖类抗原 胚胎性抗原 细胞角蛋白 肿瘤相关酶 激素类标志物 其他蛋白质类,激素类标志物,降钙素 CalciTonin, CT： 甲状腺髓样癌、SCLC (联合NSE、CEA)； 另见于乳腺癌、胃肠道癌、嗜铬细胞瘤等 。 人绒毛膜促性腺激素
13、Human Chorionic Gonadotropin, hCG： 恶性葡萄胎、绒癌睾丸癌,另见于乳腺癌、卵巢癌等。,内容,免疫检测的实质 肿瘤标志物的定义问题 肿瘤标志物临床应用中的几点关键点 和大家交流讨论,筛查 诊断和鉴别诊断 监测和预后评估,肿瘤标记物的临床应用,临床意义高危人群中恶性肿瘤的早期检测,有肿瘤家族史和有症状的患者，建议筛查： 肝硬化患者检测AFP 疑有胚胎细胞肿瘤检测AFP、hcG。 男性大于50岁的前列腺腺瘤患者检测PSA。 疑有甲状腺髓质癌或家族中出现过这类癌症的患者检测降钙素。,肿瘤标记物的临床应用 常见恶性肿瘤筛查,积极和谨慎使用 高危险人群: 老年人;比较长期
14、住院病人; 相关的慢性病人; 有恶性肿瘤家族病史; 高度怀疑自己患有恶性肿瘤需要检测和其他检查排除; 项目选择: AFP, CEA, PSA, CA125 CA19-9, 其他,肿瘤标记物的临床应用_筛查,阴性: 告诉受检者乐观,患相关恶性肿瘤的概率很低; 指导有肿瘤家族史的患者定期复查,并结合其他检查; 阳性: 首先告诉受检者:检测可能有假阳性或患良性疾病; 优先考虑马上或短期内复检,复检仍然阳性者进行基本检查; 12个月内进行复检,如果升高要提醒病人患恶性肿瘤的概率比较高! 注意病史记录!,筛查 诊断和鉴别诊断 监测和预后评估,肿瘤标记物的临床应用,临床意义初步诊断中的应用,恶性肿瘤的初步
15、诊断： 多数由临床检查、影像检查、内镜检查以及手术探查作出的；部分通过肿瘤标志物检测到。 有几种肿瘤的瘤体大小与术前肿瘤标志物的水平显著相关，如： CEA和结肠直肠癌。 CA125和卵巢癌。 CYFRA 21-1和肺癌 各种肿瘤的肿瘤标志物表达和分泌特性明显不同，而且受多种变量影响。,肿瘤标记物的临床应用 诊断和鉴别诊断,积极使用 有恶性肿瘤史患者均应该定期检测相关指标; 时间13个月一次 项目选择: 首选针对性要强 注意适当联合使用 (尤其中晚期病人）,筛查 诊断和鉴别诊断 监测和预后评估,肿瘤标记物的临床应用,继续治疗期间的肿瘤标志物的行为,months,初始浓度高.,治疗响应，减少,缓解
16、，低浓度,复发，浓度逐渐增加.,化学治疗,Serum conc.,经治疗缓解的病人,治疗监测： 应根据不同肿瘤标志物的生物半衰期,间隔时间太短，可能误解为肿瘤未完全切除！ 间隔太长，无法区分是肿瘤复发还是初次治疗疗效不佳。,还要考虑手术是否破坏了肿瘤组织？,不同肿瘤标志物的生物半衰期,临床意义预后应用,治疗后的水平与治疗前的基础水平存在关系： 基础水平高 可能处于癌症晚期，通常预后较差 基础水平正常或仅轻微升高 不表达或者表达受到抑制 存活期延长。,存活曲线,Tumour Markers,TM 水平高,生存期（月）,2 10 20,存活率 (%),100 80 60 40 20,TM 水平低,肿瘤标志物临床应用的其他几个问题,“正常参考值”问题
