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1、I 型超敏反应 的速发相和迟发相,【定 义】 致敏机体再次接触相应变应原（抗原）后所发生的一种异常或病理性的免疫反应，主要表现为机体的生理功能紊乱或组织细胞损伤，又称变态反应或过敏反应。,【基本特点】,引起超敏反应的变应原种类繁多，这种反应具有免疫学反应的特异性和记忆性的特征，可涉及细胞和体液免疫的整个过程，但以某一种类型的反应为主。,【分 型】,常分为四型 I（速发型） II（细胞毒型） III（免疫复合物型） IV型（迟发型） 其中前三型均由体液免疫介导， 第IV型由细胞免疫介导。,【型超敏反应】,主要特点 发生快、消退快，多表现为可逆性的功能紊乱 参与的抗体为IgE和IgG4，参与的细胞
2、为肥大细胞、 嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等 补体不直接参与其反应 有明显的个体差异和遗传倾向 可经血清被动转移,【型超敏反应的发生过程和机制】,致敏阶段 变应原初次进入机体后，刺激机体的B细胞产生特异性IgE/IgG4抗体，这些抗体与肥大/嗜碱性粒细胞表面的FcR结合，形成致敏的肥大/嗜碱性粒细胞，这种致敏状态可维持半年至数年。,发敏阶段 机体再次接触相同的变应原后，可迅速同结合在肥大/嗜碱性粒细胞表面FcR上的紧密相连的IgE/IgG4抗体形成“桥联”结合，使肥大/嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放出胞内的生物活性介质，引起过敏反应,Ag,IgE肥大细胞脱颗粒,组胺 白三烯 激肽 前列腺素D2 血小板
3、活化因子 嗜酸粒细胞趋化因子 IL- 4 IL-13 ,颗粒内预先存在的介质及其作用： 组胺：毛细血管扩张、通透性增强，平滑肌痉挛，腺体分泌增多，作用于神经末稍导致奇痒； 激肽酶原：促进血浆中的缓激肽和其它激肽类物质的转换和释放，导致平滑肌收缩，毛细血管扩张、通透性增强，刺激痛觉神经产生疼痛； 嗜酸性粒细胞趋化因子：吸引嗜酸性粒细胞向局部聚集，对反应起负调节作用。,【生物活性介质及其生物学效应】,细胞内新合成的介质： 白三烯（SRS-A):由细胞膜磷脂代谢产物花生四烯酸衍生而成，可使 平滑肌强烈长久收缩、痉挛且不能被抗组胺药缓解； 前列腺素E(PGE2):也是花生四烯酸的代谢产物，使平滑肌收缩
4、、毛细 血管扩张，并调节组胺的释放（高浓度抑制、低浓度促进）； 血小板活化因子（PAF):花生四烯酸的代谢产物，可凝聚和活化血小 板而使之释放组胺、5-羟色胺等物质，使毛细血管扩张、通透性 增强。,【按作用分为三类】,趋化剂 包括中性粒细胞趋化因子（NCF）、嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF）、LTB4。作用是趋化中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞，刺激细胞分泌PAF等介质；,炎性活化剂 包括组胺、血小板活化因子、类胰蛋白酶和激肽原酶，这些炎性活化剂的作用是引起血管扩张、水肿以及组织损伤。,致敏剂 包括组胺、PGD2、 LTC4、LTD4， 还可以引起平滑肌痉挛。,早 期 释放组胺等
5、引起毛细血管扩张、通透性增高、平滑肌收缩、腺体分泌。 表现：皮肤红斑、丘疹、水肿、瘙痒、支气管哮喘、甚至休克。发生于抗原与IgE结合后2-3min，15min后达高峰。,晚 期 接触抗原6h后，损害处出现嗜酸、中性粒细胞，可持续12d或更长。嗜酸细胞释放LTs、PAF等，加重炎症。 表现：红斑、硬结、发热、瘙痒、烧灼感。,炎症类型 潜伏期 效应细胞 介质 应答机理 速发相 10min 肥大、嗜碱 组胺 血管、平滑 嗜酸 LTs 肌反应 迟发相 6h 嗜酸、中性 LTs、PAF 肥大细胞后期 嗜碱、肥大 PGD2、TNF- 介质和效应,I 型超敏反应的速发相和迟发相,荨麻疹(IgE) 10分钟(
6、early-phase reaction，EPR) 风团 824小时 ( 重现 ) (late-phase reaction，LPR),肥大细胞脱颗粒不仅引起典型的即刻超敏反应，而且亦可引起几小时后出现炎症反应，称为迟发相变态反应（late phase allergic reaction，LPR）。,荨麻疹（IgE） 肥大细胞激活、介质释放 介质趋化炎细胞浸润 炎症程度、持续时间取决于介质、炎细胞的类型和数量。,抗原 AD非皮损区,（无细胞浸润） 1/4h 风团 4h 硬结 （NC、EC浸润）,组织病理 血管扩张、通透性增强 腺体分泌增加 嗜酸粒细胞浸润,变应性鼻炎（IgE）,变应性鼻炎（Ig
7、E）,EC浸润既是变态反应的一项重要的基本病理改变，又是变态反应的结果，并与介质细胞相互作用。,如多次反复发作 上皮增殖 粘膜肥厚 息肉样变 继发感染,变应性鼻炎（IgE）,急性肺水肿、肺不张、肺出血 支气管分泌 、粘膜下层水肿 支气管周围充血 支气管壁嗜酸粒细胞浸润,IgE介导的过敏反应死亡病例,肝、脾等脏器充血 脾脏嗜酸粒细胞增多,IgE介导的过敏反应死亡病例,LPR特征 EC浸润 启动 肥大细胞 调控 Th2细胞 持续 嗜酸粒细胞 （NC、MC、介质、酶类）,Ag+IgE,10min EPR 824h LPR,EPR,肥大 嗜碱粒,细胞,组胺 前列腺素 白三烯 趋化因子,血管 腺体,嗜酸
8、粒细胞浸润,LPR,嗜酸粒 细胞浸润,炎症介质 细胞因子,反应类型 发生率(%) 单纯速发相反应 35 单纯迟发相反应 25 双相反应 40,I型超敏反应速发相和迟发相反应的发生率,肥大细胞或嗜碱粒细胞 介质 ,IPR 15-20min 平滑肌收缩 小血管扩张、通透性增强 (红晕及风团) 低血压 腺体分泌亢进 瘙痒,LPR 2-8h 嗜酸、中性粒细胞浸润 纤维素样物质沉积 1-2d 单个核细胞(巨噬细胞，成纤维细胞)浸润 组织损伤,I型超敏反应速发相和迟发相反应的发展过程,I型超敏反应IPR和LPR的比较,IPR LPR 高峰时间 12.50.5min 5-12h或更久 持续时间 1.5 0.
9、5h 1至数天或更久 进程 快 慢 程度 较轻 较重 高反应性 +,IPR LPR 鼻症状 喷嚏 + + 鼻痒 + + 流涕 + + 鼻塞 + +,I型超敏反应IPR和LPR的比较,IPR LPR 哮喘 程度 不定 重 频度 不定 反复/持久 对肺功能的影响 小 经常，进行性 治疗 支气管扩张剂， 兴奋剂 皮质激素 并发症 少 常见,I型超敏反应IPR和LPR的比较,IPR LPR 荨麻疹 程度 不定 不定/范围大 病程 短 长而顽固 抗组胺治疗 有效 常无效,I型超敏反应IPR和LPR的比较,LPR启动因子 肥大细胞,启 动,分布 皮肤、粘膜、小血管 IgE Fc受体 颗粒,肥大细胞,启 动
10、,Ag + IgE,介质 肥大细胞 FCR1 ,IgE ,IgE IgE受体循环网络,Ag + 68h 肥大细胞 IgE,脱颗粒 IL-6,启 动,Ag + 肥大细胞缺陷小鼠 IgE,EPR 无水肿,LPR,水肿 EC,启 动,强的松 Ag+IgE 强的松 2h 4h 6 12h 肥大细胞脱颗粒 水肿 炎细胞浸润,启 动,强的松 LPR与 肥大细胞活化有关,EPR / LPR EPR / LPR + + + 2h 组胺 组胺 25h 组胺 组胺 VCAM-1 ,启 动,启 动,组胺,Th1C IL-2、IFN,Th2C IL-5,H2受体拮抗剂,LPR调控因子 Th 淋巴细胞,过敏性鼻炎,Ag
11、 ,MHCII APC, Th2,IL-4 肥大细胞 IL-4、13 浆细胞 IL-5 嗜酸粒细胞,调 控,IL-4单抗鼠 LPR,耳水肿 嗜酸性细胞浸润,调 控,IL-5单抗鼠 LPR,耳水肿 嗜酸性细胞浸润,调 控,信号转导和转录激活因子6(STAT6),STAT6(-/-)小鼠 (IL3、4、13),EPR+(组胺) LPR,调 控,BALB/C鼠,卵白蛋白卵白蛋白耳,抗卵蛋白卵白蛋白耳 | EPR IgE单抗,EPR LPR IL-4 IFN- ,LPR需要同时满足 两个条件,IgE CD4+TC,调 控,鼻,分泌物 粘膜,IL-1 ,Th 浆细胞,LK IgE,LPR,调 控,可溶性
12、IL-1受体 IL-1受体拮抗剂,LPR ,调 控,鼻症状改善,调 控,LPR结膜炎症,敲除IL-12基因鼠 IL-12抗体 重组IL-12 +,LPR持续因子 嗜酸粒细胞,吞噬肥大细胞颗粒 组胺酶 芳香硫酸酯酶 磷酸酯酶D,EC,灭活,组胺 白三烯 血小板活化因子,持 续,白三烯 血小板活化因子 上皮毒性物质 碱性蛋白 阳离子蛋白 神经毒素,EC,LPR ,持 续,持 续,Ag (皮内),NC（1h）,EC,聚集（1h） 高峰（6h）,阳离子蛋白 EG2+EC E选择素（1h）NC VCAM-1（6h）,早期 NC EC 螨Ag 犬皮 LPR 晚期 DC TC,持 续,凝血酶 血小板EC趋化
13、物质脱颗粒 （RANTES）,持 续,eotaxin EC趋化,炎症因子 多种酶类,LPR持续,持 续,AD血清 皮片 抗原,上清,组胺 NCA LTB4,抗原 皮窗 ,组胺 LTB4,A D,在I型变态反应中人皮肤有LTB4释放 LTB4释放参与了AD皮损的细胞反应,瘙痒,组胺,EOP,体液 因子,SHT,物质 代谢,白三烯 前列腺素 花生四烯酸,磷脂酶,环氧合酶,血管活性物质,5-脂氧合酶,白细胞激活,平滑肌收缩,膜磷脂,花生四烯酸,前列腺素,LTC4、D4、E4,LTB4,LTA,花生四烯酸,5 - 脂氧合酶,白三烯 A4、B4、C4、D4、E4 LTB4 中性嗜酸粒细胞、单核细胞 LTC4 单核、巨噬、肥大、嗜酸粒细胞,LTB4 瘙痒,小鼠,3 min 显效 10min 高峰 30min 持续,LTB4 瘙痒 辣椒辣素 DA5018 (0.075%) (0.10.3%),小鼠,LTB4（瘙痒）,降解,脂肪醛脱氢酶 ,Sjogren-Larsson 综合征 (红皮病样鱼鳞病、痉挛性两侧瘫),5-脂氧合酶抑制剂可缓解患者的瘙痒,花生四烯酸,5 - 脂氧合酶,咪唑斯汀抑制5-脂氧合酶 活性的在体研究,
