第九章.注射剂

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1、第九章 注射剂,注射剂（亦称针剂）指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液、混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。,第一节 概 述,含义,作用。 应用。 定位作用。 使用。 质量要求。 制备工艺。,特点,水溶液型,油溶液型（延效，肌内注射）,按分散体系分,溶液型注射剂,混悬型注射剂（肌内注射，iv小于2m）,乳浊液型注射剂（1-10 m，iv1 m ）,固体粉末型注射剂（液体状态不稳定的药物）,分类,皮内注射： 主要用于皮试，一次注射量在0.2ml以下。 皮下注射： 一般用量12ml。可产生局部作用或全身作用。主要为水溶液型注射液；凡有刺激性的药物或混悬液不宜皮下注射；,给药

2、途径,肌内注射： 一般一次用量为15ml。水溶液、油溶液、混悬液和乳浊液均可用；,推注或滴注，iv推注在50ml以下，滴注用量大可达数千ml。常用作急救、补充体液和供给营养；大剂量的静脉注射剂又称为“输液剂”。不得加入抑菌剂。 多为水溶液、o/w型乳浊液。油溶液、一般混悬液型注射剂及能导致溶血和蛋白质沉淀的药物，不能做静脉注射。,静脉注射：,脊椎腔注射剂： 一次注入量不得超过10ml。质量应严格控制，渗透压与脊椎液相等，不含任何微粒的纯净水溶液，PH在5.0-8.0之间，不得加入抑菌剂。 其他 动脉、心内、脑池内、关节腔、滑膜内、鞘内、穴位注射。,无菌： 注射剂内不应含有任何活的微生物。 无热

3、原： 注射剂内不应含热原，特别是用量一次超过5ml以上、供静脉注射或脊椎注射的注射剂。,质量要求,澄明度： 溶液型注射剂内不得含有肉眼可见的异物或混悬物。 pH值： 注射剂应具有与血液相等或相近的pH值(?)。pH4-9范围。,等渗： 对用量大、供静脉注射、脊椎注射的注射剂，应具有与血浆相同的或略偏高的渗透压。 安全： 注射剂必须对机体组织无毒性反应和刺激性。安全性实验（刺激性试验、溶血试验、过敏试验、急毒、长毒）。,稳定： 注射剂必须具有必要的物理稳定性、化学稳定性及生物稳定性，以确保产品在贮存期安全、有效。 其他： 根据注射剂原料、附加剂、制备方法特殊，根据实际情况，规定特殊的质量要求（中

4、药注射液中的蛋白质、鞣质等杂质的限量符合要求）。,（1）药效成分。 （2）制剂稳定性。 （3）新剂型。 （4）质量控制中药注射剂。,研究进展,第二节 热 原,含义,“热原反应”注入人体的注射剂中含有热原量达1g/kg就可引起不良反应，使人体产生发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、呕吐等症状，有时体温可升至40以上，严重者甚至昏迷、虚脱，如不及时抢救，可危及生命。,热原指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。 “热原”，主要是指细菌性热原。,细菌的代谢产物,细菌尸体,内毒素,致热能力 革兰氏阴性杆菌的产物革兰阳性杆菌类革兰阳性球菌 霉菌、

5、酵母菌、甚至病毒也能产生热原。,细菌性热原是由细菌在生长、繁殖过程中产生的代谢产物，以及细菌死亡后从细菌尸体中释放出内毒素等混合而成。当细菌存在于药液中，并具备细菌生长繁殖的条件，如水分、适宜细菌生长的温度与酸碱度，又有足够的营养物质，细菌就会快速生长繁殖，就有可能产生热原。,来源,热原的特点 污染热原途径,如何除去注射剂中热原？,1、水溶性：能溶于水，其浓缩液往往有乳光。 2、耐热性：在60加热1h不受影响，100也不会分解，120加热4h能破坏98%左右，在180200干热2h或250上干热45分钟，6501min可彻底破坏。通常采用的注射剂灭菌条件下，热原不能被破坏。,基本特点,3、滤过

6、性：体积小，为15nm，能通过一般的除菌滤器。但用小于1nm孔径的微孔滤膜或超过滤器滤过，则可滤去绝大部分甚至全部热原。 4、不挥发性：本身不挥发，溶于水，但可随水蒸气的雾滴夹带入蒸馏水中，故蒸馏水器均设隔膜装置。,5、可吸附性：热原能被活性炭、白陶土、硅藻土等吸附，但药物也会被吸附而损失；同时可被离子交换树脂，尤其阴离子交换树脂所交换而除去。 6、可被强碱、强酸、氧化剂等破坏。,污染途径,溶剂带入,原辅料带入,容器与设备带入,制备过程与生产环境带入,使用过程带入,吸附法： 常用优质活性炭，常用量为0.1%0.2%（g/ml）。热原多时，用量可增加至0.5%（g/ml），加热至6080，153

7、0分钟，吸附处理，此外还有脱色、助滤作用；还可吸附药物成分（生物碱、黄酮类等），注意使用量。也可用硅藻土。,除去热原的方法,除去药液或溶剂中热原,离子交换法： 热原含磷酸根与羧酸根，往往带有负电荷，故易被强碱性阴离子交换树脂所交换，从而除去。 凝胶过滤法： 分子筛滤过法，凝胶物质为滤过介质。适用于药物分子量（生化制剂）明显大于热原分子。,超滤法： 用微孔滤膜（孔径550nm）可除去热原，依靠压力与流速，滤过速度快。 反渗透法： 三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜出去热原。,高温法： 凡能耐受高温处理的容器、用具，如注射用玻璃针筒及其他玻璃容器，在洗净后于250加热半小时以上，可有效地破坏热原。 酸碱处理

8、法： 热原可被强酸或强碱所破坏，所以玻璃、瓷制及塑料可用酸液或碱液处理，以重铬酸钾硫酸清洁液浸泡更为方便。,除去容器、用具上热原,1、家兔致热试验法：药典法。 将一定量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定的方法。具体工作、环境、家兔的条件及操作方法，应严格按现行版中国药典热原检查项下规定执行。,热原检查法,原理：用一种低温海洋动物-鲎的血细胞（变形细胞）溶解物（又称鲎试剂）与微量细菌内毒素或热原发生凝胶反应，从而检测微量的内毒素或热原的一种实验技术。 胶凝的速度与内毒素浓度成正比。已知反应的最适温度为3638，最适pH值为6

9、7.5。 特点：本法具有操作简便、迅速、灵敏度高（比兔法高10倍左右）等优点，但若操作不当，会出现一定数量的假阳性反应，且尚未法定，一般多作预测和筛选试验，对革兰阴性杆菌以外的内毒素不敏感。,2、鲎试验法：,注射用水 注射用油 其他溶剂,第三节 注射剂的溶剂,注射用水的质量要求 注射用水的制备 注射用水的贮存,注射用水,注射用水是制备注射剂时首选的注射用溶剂，用量最大，范围最广。注射用水的质量在中国药典2005年版中有严格、具体的要求，必须严格执行。 检查项目有：酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等。此外，热原检查必须合格。,质量要求,原水预处理,制备纯水

10、,制备注射用水,滤过吸附法 凝聚澄清法 石灰高锰酸钾法,离子交换法电渗析法,蒸馏法,制 备,蒸馏法,流程： 进水膜过滤（5m）一级泵一级渗透器二级泵二级渗透器纯水。 反渗透法制备的纯水能完全达到注射用水的标准，而且又比较经济。,反渗透法,综合法,自来水,细过滤器,电渗析装置 反渗透装置,阳离子树脂床,脱气塔,阴离子树脂床,混合树脂床,多效蒸馏水机 气压式蒸馏水机,热贮水器(80C),注射用水,不锈钢密闭容器。贮存不能超过24小时。超过12个小时，需要处理，如80C保温、65C以上循环、2-10C冷藏。,贮存,注射用油,某些药物不溶于水而溶于油，又需制成注射剂；或者需要在体内缓慢释放而呈现长效作

11、用时，可选用麻油、茶油、花生油、玉米油等植物油作溶剂。,为何精制？ 植物油含有少量游离脂肪酸，色素、蛋白质等，贮存过程中受空气、阳光与微生物的影响，会引起酸败变质，需要精制。,中国药典明确规定。,质量要求,精制,1、中和游离脂肪酸： 取植物油，测定酸值，根据测定结果加比计算量大20%30%的氢氧化钠（或钾）。为此先将碱配成约18%35%的溶液，另将油置蒸气夹层锅中，加入上述碱液并不断搅拌，缓缓升温至6070，保持30分钟，静置过夜，取样测定油的酸值，降至0.3以下可以滤过。,2、脱臭： 滤过澄清的油，直接通蒸汽3-6小时，臭味挥发，油水分离。 3、脱水： 脱臭后的油加入3%-5%的无水氯化钙或

12、无水硫酸钠，放置24小时后，滤除脱水剂。,4、脱色： 取上述滤清的油液，在搅拌下加热至50，加入油量8% 10%的酸性陶土，继续加热至80 90 ，不断搅拌30min，用板框压滤机滤过至油 完全澄明。 5、灭菌： 精制油应在150160干热灭菌12小时后，备用。,避光密闭保存，避免接触空气、日光以及铁、铜等金属。防止氧化、酸败，可加入抗氧剂（没食子酸丙酯、生育酚）增加稳定性。,贮存,难溶或不溶于水、在水溶液中不稳定又不溶于油的药物，可选用非水溶剂制备注射剂。,其他溶剂,1、乙醇 某些在水中溶解度小，或在水中不稳定，但在乙醇中能溶解且稳定的药物，可用乙醇作溶剂。采用乙醇的浓度要适宜，既保证药物溶

13、解，又应避免出现刺激性及其他毒副反应。浓度超过10%时，肌内注射有疼痛感。 2、甘油 常与乙醇、丙二醇或水等合并作混合溶剂用。一般不单独作注射溶剂。常用量15%-20%。,3、丙二醇 溶解范围广，常与注射用水配成不同浓度的复合溶剂使用，可供静脉和肌内注射。而丙二醇水溶液有冰点下降特点，故可配制防冻注射剂。 4、聚乙二醇 最大浓度30%，超过40%有溶血作用。,注射剂的附加剂注射剂中除主药外，还可根据制备及医疗的需要添加其他物质，以增加注射剂的有效性、安全性与稳定性。,第四节 注射剂的附加剂,对机体无毒性， 与主药无配伍禁忌 不影响主药的疗效与含量测定 制剂成品说明书中应注明附加剂的名称与用量。

14、,附加剂的要求,吐温-80 ： 常用量0.5%-1%。主要用于肌内注射，有轻微的降压与溶血作用，iv慎用。,增加主药溶解度的附加剂,含鞣质或酚性成分 含酚性成分 灭菌,注意,用法？,胆酸类的钠盐，常用量0.5-1.0%。常用的有牛胆汁、猪胆汁、羊胆汁等，有杂质，需要加工处理。,药液的PH：PH大于6.9，性质稳定。 PH小于6.0，降低增溶效果，影响 制剂的澄明度。,注意,胆汁：,甘油： 是鞣质与酚性成分良好的溶剂。用量一般为15%-20%。 其他： 助溶剂、复合溶剂系统。,助悬剂与乳化剂应符合下列质量要求： 无抗原性、无毒性、无热原、无刺激性、不溶血； 耐热，在灭菌条件下不失效； 有高度的分

15、散性和稳定性，用少量即可达到目的； 供静脉注射用的助悬剂、乳化剂必须严格控制其粒径大小，一般应小于1nm，个别粒径不大于5nm。,帮助主药混悬或乳化的附加剂,常用的助悬剂？ 吐温-80、司盘-85、普流罗尼F68，羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、甘露醇、山梨醇、单硬脂酸铝、硅油等。 常用的乳化剂？,防止主药氧化措施 降低温度 避免光照 驱尽氧气 调至稳定性好的pH值 控制微量金属离子 加入抗氧剂,防止主药氧化的附加剂,1、常用抗氧剂及用量： 原理：抗氧剂为一类易氧化的还原剂。 焦亚硫酸钠（0.1%0.2%）、亚硫酸氢钠（0.1%0.2%）、亚硫酸钠（0.1%0.2%）、硫代硫酸钠

16、（0.1%）、硫脲（0.05%0.1%）、抗坏血酸（0.05%0.2%）等。,2、常用金属络合剂： 原理：金属离子加速某些化学成分的氧化分解，导致制剂变质。与金属络合剂生成稳定的络合物。 依地酸二钠或依地酸钠钙，常用量为0.01%0.05%。环己二胺四醋酸钠、N-羟基乙二胺三醋酸等也可用。,3、驱除氧气的惰性气体： 将高纯度的惰性气体N2或CO2通入供配液的注射用水或已配好的药液中，使之饱和以驱尽溶解的氧气。并在药液灌入安瓿后立即通入N2或CO2，以置换药液面上空的氧气，然后再封口。,目的：减少对机体造成的局部刺激，增加药液的稳定性及加快药液的吸收。 在药物稳定性良好的前提下，药液的pH值最好在正常人体液的pH值7.4左右，或在pH值7.07.6之间。仅有少数品种，允许pH值在49之间。 常用调pH值的附加剂：盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾）、