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1、药物各论-学习重点,药物所属类别 代表药（名称） 药动学特点 作用机制 药理作用 临床应用,2,第六章 胆碱受体激动药和 作用于胆碱酯酶药,第一节 胆碱受体激动药 (Cholinoceptor agonists) 第二节 抗胆碱酯酶药 (Cholinesterase, ChE) 第三节 胆碱酯酶复活药,3,一、胆碱受体激动药乙酰胆碱 (ACh) 无临床应用价值 了解ACh的生理作用 有助于掌握拟胆碱药和抗胆碱药的药理作用,第一节 胆碱受体激动药,4,乙酰胆碱(Ach)受体,M受体分布于副交感神经节后纤维 支配的效应器细胞上,N受体,NM 受体 分布于运动神经 肌肉接头处,NN受体 分布于自主神
2、经节内,5,Ach: 乙酰胆碱 NA: 去甲肾上腺素,传出神经分类模式图,自主神经,6,Physiological effects 1、M样作用: ACh激动M-R， 心脏收缩力减弱，血管扩张，血压下降； 胃肠道及泌尿道等平滑肌兴奋； 腺体分泌增加； 眼虹膜的括约肌兴奋(收缩)，瞳孔缩小。,7,副交感神经兴奋 心脏抑制；血压下降；胃肠道平滑肌收缩；腺体分泌增加； 瞳孔缩小等。,8,2、N样作用 （1）激动NM受体 ACh激动运动神经与骨骼肌接头处的NM -R， 使骨骼肌收缩。 （2）激动NN受体 ACh激动NN-R，相当于全部自主神经兴奋。,9,二、M-R激动药毛果芸香碱 Pharmacolo
3、gical actions 选择性激动M-R，发挥M样作用。 特点： 对眼及腺体的作用最强,10,1、对眼的作用 (1) 引起缩瞳 (2) 降低眼内压 (3) 调节痉挛,ACh 使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；降低眼内压,调节痉挛 睫状肌M-R兴奋,晶状体变凸,屈光度增大；近物清楚,远物模糊 调节麻痹 睫状肌M-R阻断,晶状体变扁平,屈光度减低；近物模糊,远物清楚,毛果芸香碱调节痉挛,14,2、 对腺体的作用 激动腺体的M-R，使汗腺和唾液腺等分泌增加。,15,Clinical uses 全身用药不良反应多，故一般只用于眼科。 1、治疗青光眼 青光眼患者症状是视力减退，眼内压升高， 严重可导致失明
4、。 2、治疗虹膜炎 虹膜发炎时，缩瞳药与扩瞳药交替使用可 防止虹膜与晶状体粘连。,16,第二节 抗胆碱酯酶药 胆碱酯酶 (AChE)： 将ACh水解成胆碱和乙酸，使其失去生理活性。水解一个分子ACh仅需几毫秒。,抗胆碱酯酶药：,与ACh一样, 也能与AChE结合，但结合较牢固，水解较慢，使AChE活性受到抑制，从而导致神经末梢释放的ACh堆积，产生拟胆碱作用。,18,AChE+ ACh 乙酰化胆碱酯酶 AChE 继续发挥作用 - AChE+ 抗胆碱酯酶药 结合较牢固 AChE活性受抑 ACh 堆积,水解 去乙酰化,ms,水解 较慢,19,按与胆碱酯酶 形成复合物水解 的难易程度分： 易逆性抗胆
5、碱酯酶药 新斯的明 (Neostigmine) 抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类药 (Paraoxon),20,AChE+ ACh 乙酰化胆碱酯酶 AChE ACh被正常水解掉 - AChE+新斯的明 氨基甲酰化胆碱酯酶 AChE 减少 ACh 堆积 - AChE+有机磷酸酯 磷酰化胆碱酯酶 AChE几乎没有 ACh 大量堆积,去乙酰化,ms,去氨基甲酰化,数小时数天,去磷酰化,不可能,数小时数天,21,103页图,氨基甲酰化,磷酰化,乙酰化,ACh大量堆积,ACh堆积,22,一、 新斯的明 (neostigmine) Mechanisms 与AChE结合，形成的氨基甲酰化ACh
6、E较难水解，造成ACh堆积，表现出ACh的全部作用。,23,Pharmacological effects 特点： 1、对骨骼肌作用最强 增强骨骼肌收缩作用 2、对胃肠道和膀胱等平滑肌作用较强 使胃肠道及泌尿道等平滑肌兴奋 3、对心血管、腺体、眼及支气管平滑肌作用较弱,24,Clinical uses 1、重症肌无力（首选药） 主要症状是骨骼肌呈进行性收缩无力，表现为眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和吞咽困难，严重者可出现呼吸困难。 新斯的明可增强骨骼肌收缩作用。,25,2、手术后腹气胀及尿潴留 新斯的明可增强肠蠕动及膀胱张力，从而促进排气和排尿。 3、肌肉松弛药的解毒 有些肌肉松弛药如筒箭毒碱能竞争
7、性地与运动神经和骨骼肌接头处的NM R结合，但无激动作用，阻碍了ACh的肌肉收缩作用。 新斯的明可用于此类药的解毒。,26,二、有机磷酸酯类 (Paraoxon) 有机磷酸酯能与AChE牢固结合，使AChE失去活性，造成体内ACh大量持久堆积，对人、畜均有极大危害。 主要用作农业杀虫剂或军事化学毒剂。,27,中毒症状 1、M样作用症状（轻度中毒） （1）兴奋虹膜括约肌，因此瞳孔缩小 （2）腺体分泌增加，流涎、出汗、支气管 分泌物增加,28,（3）平滑肌兴奋，引起支气管痉挛、呼 吸困难 （4）心脏抑制，收缩力减弱、血管扩张、 血压下降、心动过缓,29,2、N样作用症状 （中度中毒） 出现肌肉震颤
8、、抽搐，严重者出现肌肉麻痹。 3、中枢神经系统症状（重度中毒） 由于ACh对中枢NS先兴奋后抑制，出现不安、震颤、昏迷、呼吸抑制及循环衰竭等。,30,急性中毒机制,1、有机磷酸酯类容易挥发，脂溶性高，可经呼吸道、消化道粘膜吸收，甚至可通过完整皮肤吸收进入体内。 2、有机磷酸酯类与AChE进行共价键结合，形成不易分解的磷酰化胆碱酯酶，造成ACh大量堆积，引起中毒症状。,31,3、如中毒时间过久， AChE的结构发生变化称为酶的“老化”。此时即使用胆碱酯酶复活药也难以恢复AChE的活性。 4、体内新的AChE产生需要几周。 故有机磷酸酯急性中毒时应迅速抢救。,32,急性中毒解救 1、消除毒物： 皮
9、肤中毒清洗皮肤 经口中毒2%碳酸氢钠溶液洗胃、洗肠； 硫酸镁导泻 2、药物治疗： 阿托品M受体阻断药，是解救此类中毒的 特异性药物 AChE复活药恢复AChE活性,33,第三节 胆碱酯酶复活药 能使失活不久的AChE恢复活性，但对老化酶作用极差。 常用的有： 1、氯解磷定 2、碘解磷定,34,Mechanisms,1、解磷定+磷酰化胆碱酯酶 解磷定磷酰化胆碱酯酶 磷酰化解磷定 （复合物） +AChE 2、解磷定+游离有机磷酸酯类 磷酰化解磷定 (无毒复合物),解毒药物的应用原则,联合用药 M受体阻断药（阿托品）和AChE复活药 尽早用药 因磷酰化胆碱酯酶易老化 足量用药 阿托品用量达到“阿托品化” 重复用药 毒物不能彻底清除时，重复用药以巩固疗效,36,课堂测验,分别给出1个例子，并简述其作用机制 1、胆碱受体激动药 2、抗胆碱酯酶药 3、胆碱酯酶复活药,37,课堂测验,分别给出1个例子，并简述其作用机制 1、胆碱受体激动药 答：毛果芸香碱。激动乙酰胆碱M受体。 2、抗胆碱酯酶药 答：新斯的明。能可逆性地与AChE结合，使Ach堆积，表现出ACh的全部作用。 3、胆碱酯酶复活药 答：氯解磷定。能与磷酰化胆碱酯酶或游离有机磷酸酯类结合，形成无毒的磷酰化解磷定 ，从而恢复胆碱酯酶活性。,
