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1、第五章 逆向合成分析及其应用,合成子的概念(synthon) 合成子的极性逆转(umpolung) 逆向合成的原理与概念 逆向合成分析的切断技巧 特征有机化合物的合成路线设计,碳碳键所采用的常用方法有三类： 1）利用碳负离子或带有较高负电荷密度的碳中心试剂（亲核试剂，电子给与体 donor）与碳正离子或带有正电荷密度的碳中心试剂（亲电试剂，电子接受体 acceptor）的结合。,2）利用碳中心自由基的偶合反应,3）利用周环反应来形成新的碳链或碳环,合成子的概念,合成子可分为给电子(d)、受电子(a)和中性(r)合成子三类。 依据合成子所含的官能团距离反映中心的位置，合成子又进一步被分为d0-d
2、n, a0-an, r0-rn。 常用的合成子有碳负离子、碳正离子和碳中心自由基。,常用的d-合成子,d0,d1,d3,d2,CH3Y- (Y =S、O、P),-CN,-CH2CHO,一些连有强拉电子取代基的甲基或亚甲基化合物，因a-C-H具有较强的酸性，在强碱作用下易失去一个质子形成稳定的d1-合成子。 常用的合成等价体有：CH3NO2，CH3SOCH3，CH3SO2CH3，HCN， R3SiCH2Cl， Ph3P+-CH2R X-， 硫叶立德试剂，和硫代缩醛等 。,连有醛基、酮基、酯基和氰基的甲基或亚甲基化合物，因a-C-H具有相当强的酸性，在强碱作用下易失去一个质子形成稳定的d2-合成子
3、。 常用的合成等价体有：RCH2CHO, RCH2COPh, RCH2CO2Et, CH2(CO2Et), CH3COCH2CO2Et 和CH2(CN)2等。 常用的强碱主要有：叔丁醇（pKa20）、二异丙基胺锂（LDA, pKa40）、丁基锂（pKa40）、氢氧化钠（pKa16）、碳酸钾（pKa10）。,连有乙烯基和巯基的亚甲基化合物具有足够强的酸性与丁基锂等强碱发生质子交换反应，形成具有一定利用价值的d3-合成子。一些常见的d3-合成子及其合成等价体如下所示：,环丙烷衍生物作为d3-合成子试剂,常用的a-合成子,a1,a3,a2,(CH3)2X+ (X =S、P),+C(CH3)2OH,+
4、CH2CHO,a0,+CH2CH2CHO,代表性的a1-合成子是羰基正离子。其合成等价体包括酰氯、羧酸酐、羧酸、酰胺和黄原酸酯以及O-三烷基硅基硫代半缩醛。 常见的a2-合成子主要有：a-羰基正离子和a-羟基正离子，相应的合成等价体是a-卤代羰基化合物和环氧乙烷及其衍生物，它们分别可以通过羰基化合物的卤化或烯烃的氧化得到。 此外，a, b-不饱和硝基化合物也是a2-合成子的合成等价体。,常见的a3-合成子主要有b-羰基正离子，相应的合成等价体是a, b-不饱和羰基化合物、a, b-不饱和羧基化合物和a, b-不饱和腈。 烯丙基型正离子和炔丙基正离子也可以视为a3-合成子，它们相应的合成等价体主
5、要为3-卤代丙烯、3-卤代丙炔、2-丙烯醇的磺酸酯和2-丙炔醇的磺酸酯。 此外，氧杂环丁烷有时也可以充当a3-合成子的合成等价体。,特殊结构的环丙基甲基化合物可以充当a4-合成子的合成等价体,合成子的极性逆转,一些通常被视为a-合成子的合成等价体，经过适当的化学反应后，可以转化成d-合成子的合成等价体，反之亦然。所有导致合成子类型改变的过程，被称作极性转换(Umpolung)。 主要手法：1)杂原子的交换、2)杂原子的引入、3) 碳片断的引入,杂原子的交换,杂原子的引入,碳片断的引入,芳香醛（a1）与氰根加成及氢原子迁移后，使醛基碳原子的极性发生逆转（安息香缩合反应）。 醛（a1）与乙炔负离子
6、加成得到的2-炔醇经氧化成2-炔酮后，末端炔氢原子易被强碱攫取形成炔碳负离子（d3），从而使反应中心的位置发生了迁移。 与前两类相比，这方面的应用实例较少。,逆向合成的原理,逆向合成的原理 目标分子 中间体 起始原料 通常合成路线 起始原料 中间体 目标分子,逆向合成的概念,合成子及其等价体 切断、连接和重排 官能团互换、添加和消除 反合成子或反合成元(retron) 合成树(tree),切断、连接和重排,逆向合成分析（又称反合成分析）一般从目标化合物的结构着手，把分子按一定的方式切成几个片断，切断（disconnection）的基本原则是这些片断可以通过已知的或可以想到的化学反应进行重新连接
7、。每一个片断必须有相对应的试剂，且该试剂应该比目标分子更易得到。 在进行逆向分析时，结构上的每一步变化被称为转换（transform），一般用双线箭头表示；而通常合成步骤的每一步被称为反应（reaction），一般用单线箭头表示。,切断,连接,重排,官能团互换 (Functional Group Interconversion, FGI),添加(addition)和消除(removal),反合成子(retron),反合成元是反合成分析中进行某一转换所必要的结构 单元。例： 对Diels-Alder反应，双烯烃为合成子，而加成产物环 己烯则为该转换的反合成子。 对Robinson反应，产物为反合
8、成子,合成树(tree),在反合成分析中，简单的目标分子只需经几 步转化就能达到起始原料。复杂分子则需多 步转化才能达到起始原料，且可能导出的反 合成路线不止一条， 分子越复杂，可能 的路线就越多，推 导出的图像如同一 颗倒置的树，该图 像就称为合成树。,逆向合成分析的切断技巧,优先考虑骨架的形成 优先在杂原子处切断 添加辅助官能团后再切断 将目标分子推到适当阶段再切断 利用分子的对称性,优先考虑骨架的形成,碳骨架的形成一般离不开官能团的作用，所 以切断时必须考虑官能团的位置。,优先在杂原子处切断,连接杂原子的化学键一般较易形成，故切断 后容易再连接。,添加辅助官能团后再切断,将目标分子推到适
9、当阶段再切断,利用分子的对称性,特征有机化合物的合成路线设计,单官能团化合物 一、醇类化合物的合成设计 二、胺类化合物的合成设计 三、羧酸的合成设计,醇类化合物的合成设计,Try to antithesis,胺类化合物的合成设计,Try to do,羧酸的合成设计,尝试其它的反合成路线,特征有机化合物的合成路线设计,双官能团化合物 一、1, 2-双官能团化合物 二、1, 3-双官能团化合物 三、1, 4-双官能团化合物 四、1, 5-双官能团化合物 五、1, 6-双官能团化合物,1, 2-双官能团化合物,1, 2-双官能团化合物,1, 3-双官能团化合物,1, 3-双官能团化合物,1, 4-双官能团化合物,1, 4-双官能团化合物,1, 5-双官能团化合物,1, 6-双官能团化合物,1, 6-双官能团化合物,Try to synthesize,特征有机化合物的合成路线设计,碳环的切断与合成设计 一、三元环 二、四元环 三、五元环 四、六元环 五、中环与大环,三元环,三元环的形成方法主要有： 1）利用Carbene与烯的加成 2）利用二碘甲烷/锌铜的反应 3）利用Sulfonium Ylide的反应,三元环,尝试其它的反合成路线,四元环,五元环,六元环,Try to synthesize,中环与大环,
