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1、1,“中国制药企业FDA验证体系达标培训”,2,目 录,第一章 21 CFR211 对验证的控制及要求 第二章 Q7A对验证的控制及要求 第三章 从FDA现场检查要求及警告信了解验证达标 要求 第四章 验证概论 第五章 公共设施和设备验证专题 第六章 设备清洁验证 第七章 工艺验证,3,第一章 21 CFR211对公共设施与设备的控制及要求,4,第一部分CFR 211对厂房 设施的控制与要求,211.42 厂房设施的设计与构造特征 211.44 照明 211.46 通风、空气过滤、空气加热与冷却 211.48 管件 211.50 污水和废弃物 211.52 清洁和盥洗设施 211.56 环境卫
2、生,5,厂房设施的设计与构造特征,1 厂房设施 1.1 厂房设施的面积、构造与地理位置能够有效地防止污染和交叉污染。其易于清洁、保养、适合操作； 1.2 生产车间有足够空间来安装设备和放置物料，避免不同类型的药品容器、标签、中间体或药品等相互混放，防止污染； 1.3 物料流向设计合理，防止污染 1.4 生产应在明确规定且大小适宜的操作间内进行。操作间按规定各自分隔开，以防污染。 1.5 青霉素的生产操作设施应与其它人用药品的生产操作设施分开；,6,生产车间的照明设施,2 生产车间的照明设施 2.1所有生产区均须有充足的照明设施 2.2控制区照明光源宜采用荧光灯 2.3控制区的照度不抵于300L
3、x 2.4控制区的照明灯具宜明装，但不宜悬吊,7,通风、空气过滤、空气加热与冷却,3 通风、空气过滤、空气加热与冷却 3.1 提供足够的通风。 3.2 提供足能控制空气正压、微生物、尘埃、湿度和温度的设备，适应药品生产、加工和贮存之需要。 3.3 空气过滤系统，包括预过滤器和微粒物质空气过滤器。空气经过滤才送至生产区，如果空气是再循环到生产区，应测量尘埃含量，控制从生产区带来的尘埃。在生产中发生空气污染的区域，应采用适宜的排气系统或其他系统，控制污染。 3.4 生产青霉素的空调系统应与生产其它人用药品区完全分开。,8,管 件,4 管件 4.1饮用水应在持续正压下，在对药品无污染的管道系统内供应
4、。饮用水应符合环境保护机构制订的“基本饮用水条例”标准(40 CFR l4l部分)。不符合该标准的水,不许进入水系统。 4.2 排水设备应有足够的大小，在直接连接排水管之处应安装能防止虹吸倒流的气闸设备或其他机械装置。43 FR 45077，1978年9月29日，修正于48 FR 11426,1983年3月18日。,9,清洁和盥洗设施,5 应提供充分的清洁设施，包括热、冷水, 肥皂或清洁剂 、烘手器、一次性毛巾。盥洗设施易于接近生产区域 。,10,环境卫生,6 环境卫生 6.1生产区外环境。地理位置无严重的污染源，风向。 6.2生产区环境卫生。,11,维护,用于药品生产的任何厂房都应维护在良好
5、的状态。,12,第二部分 CFR 211对制药 设备控制与要求,211.63设备设计、制造及安装位置 211.68自动化设备、机械化设备和电子设备 211.72过滤设备 211.67设备清洁与保养,13,设备设计、制造及安装位置,1 设备设计、制造及安装位置 1.1 药品生产、加工、包装或贮存设备设计合理，大小适当。 1.2布置合理，便于操作、清洁和保养 1.3设备表面与各种成分、中间体或药品接触，不产生化学反应和吸附作用。保证药品的安全性、均一性、效价或含量、质量或纯度不变。 1.4润滑剂、冷却剂等不能进入设备里，与成分，药品容器、封口物品、中间体或药品接触。,14,自动化设备、机械化设备和
6、电子设备,2 自动化设备、机械化设备和电子设备 2.1用于药品生产、加工、包装和贮存的自动化、机械化或电子设备，包括计算机或其他类型的设备。必须按照书面规程周期地进行校验和检查，确保其性能。并保存其校验和检查记录。,15,自动化设备、机械化设备和电子设备,2.2应对计算机或相关的系统进行适当的控制，以确保主生产和控制记录或其他记录的变更只能由经授权的人员进行。向计算机或有关系统输入或从中输出的各种数据、其他记录或资料，应核查其准确性。校证的次数、周期应根据计算机或相关的系统的复杂性和可靠性确定。输入计算机或有关系统内的档案资料，除由计算机或其它自动化计算消除的实验室分析计算过程外，应保留备份文
7、件。此时应该保持该程序的书面记录和验证数据。,16,自动化设备、机械化设备和电子设备,2.3应该保存硬拷贝或其它方式如：副本、磁带、缩影胶片，以保证备份数据的准确性和完整性，保证其不受系统变更、误删除、丢失的影响。,17,过滤设备,3 过滤设备 3.1人用注射剂生产中使用的液体过滤器不得脱落纤维。 除迫不得以，不在生产中使用释放纤维物的过滤设备； 3.2,如果必须使用脱落纤维的过滤器，那么必须另用0.22微米的不脱落纤维的滤膜终端过滤. （如实际生产条件限制，可用0.45微米），以降低注射剂内微粒数量； 3.3使用含石棉的过滤器，不论最后用或不用特殊非释放纤维过滤器，都要根据FDA有关部门提供
8、的，关于该非释放纤维过滤器会或可能损害注射剂的安全性和有效性的证据而定。,18,清洁与保养,4 设备清洁与保养 4.1 必须按照一定时间间隔，对设备与工具进行清洁、保养和消毒，防止出现故障与污染，影响药品的安全性、均一性、效价或含量、质量或纯度； 4.2 制订药品生产、加工、包装或贮存设备(包括用具)的清洁和保养书面程序,并执行。这些程序应包括，但不一定限于以下内容； 4.3 应保留保养、清洁、消毒的记录。按211180及211182的说明检查,19,设备清洗及使用记录,211.182设备清洗及使用记录 应建立主要设备的清洁、维修、使用记录（除正常运转时的润滑和调整），内容包括有日期、时间、产
9、品、批号。如果设备不必需提供单独的使用记录，设备的清洗、维修、使用记录可作为批记录的一部分。设备的清洁、维修、使用、检查人应当签字。,20,自由提问与解答时间 时间20分钟,21,思 考 题,1.在厂房设计与建筑的条款中，是否涉及由于不生产药品的邻近单位、邻近公司制造的区域性危害？ 2. 第4.1章节部分“足够保护”与第4.2章节的“足够过滤”是什么意思？如何理解？ 3.生产过程控制与检测的非关键仪器仪表需要校验吗？,22,第二章 Q7A对厂房设施与设备控制及要求,Q7A对厂房设施控制与要求 Q7A对制药设备控制与要求,23,第一部分 Q7A对公共设施控制及要求,Q7A对公共设施的控制与要求
10、设计与结构 公用设施 水 生产区控制 照明设施 污水与废弃物 维护与保养,24,设计与结构,1 设计与结构 1.1用于中间体和原料药生产的厂房和设施的选址、设计和建造应当便于清洁，维护和适应一定类型和阶段的生产操作。 1.2 厂房和设施应有足够空间，以便有序地放置设备和物料，防止混淆和污染。 1.3 自身能对物料提供足够保护的设备(如关闭的或封闭的系统)，可以在户外放置。,25,设计与结构,1.4 通过厂房设施的物流和人流的设计应当能防止混杂或污染。 1.5 人员活动应当有指定区域或其它控制系统 1.6 应当为员工提供足够和清洁的盥洗设施。这些盥洗设施应当装有冷热水(视情况而定)、肥皂或洗涤剂
11、，干手机或一次性毛巾。 1.7 实验室区域/操作通常应当与生产区隔离。有些实验室区域，特别是用于中间控制的，可以位于生产区内，只要不互相影响,26,公用设施,2 公用设施 2.1对产品质量会有影响的所有公用设施 (如蒸汽，气体，压缩空气和加热，通风及空调) 都应当确认合格，并进行适当监控，在超出限度时应当采取相应措施。应当有这些公用设施的系统图。 2.2 应当根据情况，提供足够的通风、空气过滤和排气系统。这些系统应当根据相应的生产阶段，设计和建造成将污染和交叉污染降至最低限度，并包括控制气压、微生物(如果适用)、灰尘、湿度和温度的设备。,27,公用设施,2.3 如果空气再循环到生产区域，应当采
12、取适当的措施控制污染和交叉污染的风险。 2.4 永久性安装的管道应当有适宜的标识。这可以通过标识每根管道、提供证明文件、计算机控制系统，或其它替代方法来达到。管道的安装处应当防止污染中间体或原料药。 2.5 排水沟应当有足够的尺寸，而且应当根据情况装有气闸或适当的装置，防止发生虹吸反流。,28,水,3 水 3.1原料药生产中使用的水应当证明适合于其预定的用途； 3.2 除非有其它理由，工艺用水最低限度应当符合世界卫生组织(WHO)的饮用水质量指南； 3.3 如果饮用水不足以确保原料药的质量，并要求更为严格的化学和/或微生物水质规格标准，应当制定合适的物理/化学特性、微生物总数、控制菌和/或内毒
13、素的规格标准；,29,水,3 水（续） 3.4 在工艺用水为达到规定质量由制造商进行处理时，处理工艺应当经过验证，并用合适的动作限度来监测。 3.5 当非无菌原料药的制造商打算或者声称该原料药适用于进一步加工生产无菌药品(医疗用品)时，最终分离和精制阶段的用水应当进行微生物总数、致病菌和内毒素方面的监测和控制。,30,专属生产区控制,4 专属生产区控制 4.1在高致敏性物质，如青霉素或头孢菌素类的生产中，应当使用专用的生产区，包括设施、空气处理设备和/或工艺设备。 4.2 当涉及具有感染性、高药理活性或毒性的物料时，也应当考虑专用的生产区，除非已建立并维持一套经过验证的灭活和/或清洗程序。 4
14、.3 应当建立并实施相应的措施，防止由于在各专用区域间流动的人员和物料而造成的交叉污染。 4.4 剧毒的非药用物质，如除草剂、杀虫剂的任何生产活动(包括称重、碾磨或包装)都不应当使用生产原料药所使用的厂房和/或设备。这类剧毒非药用物质的处理和储存都应当与原料药分开。,31,照明设施,5 照明设施 5.1所有生产区均须有充足的照明设施 5.2控制区照明光源宜采用荧光灯 5.3控制区的照度不抵于300Lx 5.4控制区的照明灯具宜明装，但不宜悬吊,32,污水与废弃物,6 污水与废弃物 6.1进入和流出厂房及邻近区域的污水、垃圾和其他废物(如生产中的固态、液态或气态的副产物) 应当安全、及时、卫生地
15、处理。 6.3废物的容器和/或管道应当显著地标明。,33,厂房设施的维护与保养,7 厂房设施的维护与保养 7.1生产中间体和原料药的厂房应当适当地保养、维修并保持清洁。 7.2 应当制订书面程序来分配卫生工作的职责，并描述用于清洁厂房和设施的清洁的计划、方法、设备和材料。 7.3 必要时，还应当对合适的灭鼠药、杀虫剂、杀真菌剂、烟熏剂和清洁消毒剂的使用制订书面程序，以避免对设备、原料、包装/标签、中间体和原料药的污染。,34,自由提问与解答时间,时间20分钟,35,第二部分 Q7A对设备控制与要求,设备的设计、构造及安装 设备管理与使用 设备的清洁与维护保养 仪器仪表的校验 计算机控制系统,3
16、6,设备的设计、构造及安装,1 设备的设计、构造及安装 1.1 中间体和原料药生产中使用的设备应当合理的设计，满足生产需要 1.2 设备的构造与原料、中间体或原料药接触表面不会改变中间体和原料药的质量，而使其不符合法定的或其它既定的规格标准。 1.3 安装适宜于其使用、清洁、消毒(根据情况而定)和保养的位置。,37,Q7A对制药设备控制与要求,2 设备管理与使用 2.1 建立设备档案。应当保存一套现在的设备和关键装置的图纸(如测试设备和公用系统)； 2.2 设备应当只在确认的操作范围内运行； 2.3 中间体或原料药生产过程中使用的主要设备(如反应釜、贮存容器)和永久性安装的工艺管道，应当作适当的识别标志；,38,Q7A对制药设备控制与要求,2.4 设备运转所需的润滑剂、加热液或冷却剂，等物质，不应当与中间体或原料药接触，以免影响其质量，导致其不符合法定的或其它已规定的标准。任何违背该规定的情况都应当进行评估，以确保对该物质效果的适用性没有有害的影响。可能的话，应当使用食用级的润滑剂和油类； 2.5 应当尽量使用带盖的或密闭的设备。若使用开放设备或设备被打开
