钾通道药理学课件

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1、1,钾通道药理学,2,钾通道药理学,近年来，随着钙离子拮抗剂的不断成功地开发，作用于钾通道的药物成为下一个开发的热点，从理论上讲，选择作用于细胞膜上的钾通道更具有实际及临床意义。 对于具有兴奋性细胞，细胞内外的K+梯度与Ca2+正好相反，细胞内K+大于细胞外K+，因此选择性开放钾通道，可使细胞内正电荷减少导致细胞超极化，引起细胞内Ca2+下降。 自80年代以来，由于耐钙的心肌细胞分离成功和膜片钳技术的发展，从单通道水平对钾通道的性质有了更深入和全面的了解。,3,第一节 钾通道的分类及调节,目前发现十余种钾通道，在一个细胞上可存在多种不同的钾通道，与钙通道相似，也存在电压激活的钾通道和激动剂调节

2、的钾通道。 钾通道分类： （一）内向整流钾通道（IK1） （二）延迟外向电流（IK） （三）瞬间外向电流（Ito） （四）乙酰胆碱和腺苷激活的钾通道（KAch） （五）ATP敏感的钾通道（KATP） （六）Na+i激活的钾通道（IK（Na） （七）Ca2+ 激活的钾通道（IK（Ca）,4,第一节 钾通道的分类及调节,近年来将K+ 通道分为三大类依据其可控机 制分类： 1电压依赖性K+ 通道：如IK1 2G蛋白调控的K+ 通道：由神经介质，激素调控的K+ 通道，如Ach，腺苷，5-HT，去甲肾上腺素，生长激素。 3配体调控的K+ 通道：这类通道不需G蛋白参与，如，Ca2+ ，ATP，5-HT等敏

3、感的通道。,5,第一节 钾通道的分类及调节,（一）内向整流钾通道（IK1） IK1 研究最多的一种心肌细胞钾通道，为外向背景K+ 通道电流是一种主要为电压依赖，也受时间影响的钾电流。 特点： 1、在部分复极化时K+ 外流增加 2、在去极化时通道关闭 3、参与心房肌，心室肌静息电位的形成 4、影响心肌AP的坪台期。,6,第一节 钾通道的分类及调节,（二）延迟外向电流（IK） IK 是电压依赖的，明显随时间变化。 特点： 1、去极化时，这一外向电流缓慢增加 2、参与AP的平台后期引起快速终末复极化相 3、交感神经释放的儿茶酚胺是IK 的重要生理调 节剂，-受体 4、激动剂可引起IK 通道磷酸化而增

4、加这一外向电流 5、IK 在浦氏纤维，窦房结，房室结，心房和心室组织中都存在。,7,第一节 钾通道的分类及调节,（三）瞬间外向电流（Ito） 特点： 1、可引起浦氏纤维或心房动作电位的早期快速复极化,主要由早期K+ 外流引起,心室肌也存在这电流。 2、 Ito 可分为多个电流成分，其中之一为Ilo，另一电流为Ibo： Ilo (long-lasting)：电流电流衰减缓慢，可被4-氨基吡啶和Ba2+所抑制，但不被Ca2+通道阻断剂Co2+拮抗。 Ibo (brief)：电流增加快，但衰减更快，可被Co2+ ，咖啡因等抑制，因此是一种Ca2+ 敏感的钾电流。,8,第一节 钾通道的分类及调节,（四

5、）乙酰胆碱和腺苷激活的钾通道（KAch） KAch 主要存在于窦房结、房室结和心房肌中。 特点： 乙酰胆碱和腺苷能使这一类型的K+ 通道开放机率增加，从而导致负性频率、减慢传导速率和缩短动作电位时程。,9,第一节 钾通道的分类及调节,（五）ATP敏感的钾通道（KATP） 主要存在于胰岛-细胞、心室肌、骨骼肌、血管平滑肌和神经细胞中。 特点： KATP 受细胞内ATP水平调控。大于1mmol/L的ATP可以抑制这一通道的活性，而通常细胞中ATP水平为34mmol/L。因此KATP 正常情况下处于关闭状态。 细胞内的ATP水平与缺氧和能量代谢有关。,10,第一节 钾通道的分类及调节,eg. 心肌和

6、骨骼肌缺血时，ATP含量下降，pH改变及其它因素对KATP 进行调节，使其开放，引起动作电位坪台期K+ 外流增加，动作电位缩短，引起超极化，使部分Ca2+ 通道失活。 这些都使自律性、收缩性降低。因此在缺血（氧）时，KATP 通道开放是一个重要的自我保护机制。,11,第一节 钾通道的分类及调节,（六）Na+i激活的钾通道（IK（Na） 存在于心肌细胞中 这类K+ 通道对胞浆中的Na+ 浓度很敏感，当Na+I 大于20mmol/L时，通道开放，持续的Na/K泵功能障碍可激活这一电流，这类通道的生理功能尚不完全清楚。,12,第一节 钾通道的分类及调节,（七）Ca2+ 激活的钾通道（IK（Ca） 胞

7、内钙增加时，IK（Ca） 开放。胞内钙浓度明显影响心肌细胞，神经细胞和平滑肌细胞的K+ 稳态外向电流。 IK（Ca） 又可分为三个亚型，即高电导、中电导和低电导通道。其中高电导在血管平滑肌中尤为重要。 Ca2+ I 激活的K+ 通道存在于血管平滑肌上的得要的K+ 外向电流通道，在AT复极和节律性慢波中起得要作用。,13,第二节 钾通道的生理作用,作用： 1、维持细胞的膜电位 2、维持细胞的自主活动 3、维持细胞的兴奋性 4、维持动作电位的时程,14,第二节 钾通道的生理作用,正常时细胞内K+ 浓度为140150mmol/L，而细胞外K+浓度为4mmol/L，所以细胞静止时部分K+ 经一定的K+

8、 通道由胞内向外转移，并由此产生静止时的膜电位。 细胞去极化后，K+ 通道开放程度又决定外流程度，而直接影响复极化的速度和动作电位的时程。 有两种情况：a. K+ 通道开放受到促进时 b. K+ 通道开放受抑制时,15,第二节 钾通道的生理作用,a. 当一定的条件或药物促进K+ 通道开放时，可使： 心脏的动作电位缩短， 静息电位有所增加， 相坪台缩短。 这些都可使Ca2+ 进入细胞减少，并可出现轻度负性肌力作用即心肌收缩力轻度减小。,16,第二节 钾通道的生理作用,由于复极加快，不应期缩短，容易产生心律失常，但静息电位的增大又有利于部分部分去极化的心肌趋向稳定，减少其自律性。 血管平滑肌：促进

9、K+ 通道开放，更多K+ 外流到细胞膜外，膜电位进一步提高，即超极化，导致自发电活动减少，电压依赖的钙通道难以激活，产生血管舒张。,17,第二节 钾通道的生理作用,b. K+ 通道开放受抑制时： 可使心肌复极化速率减慢，动作电位时程延长，因而电压依赖的Ca2+ 通道灭活缓慢，使更多的Ca2+ 进入细胞内而产生正性肌力作用。 又由于不应期延长，还有抗心律失常作用。 但在血管平滑肌的作用则与促K+ 通道开放的作用相反。 胰岛-细胞的K+ 通道开放受抑制时，也使膜部分去极化，使电压依赖的Ca2+ 通道的开放机率增加，细胞内Ca2+ 的增加可促进胰岛素的分泌。,18,第二节 钾通道的生理作用,不论是促

10、进还是抑制K+ 通道开放的药物，都有理论意义和实际价值，值得进一步研究，尤其是在心血管系统疾病治疗中有广阔的前景。,19,第三节 钾通道的阻断剂,分为天然存在的和化学合成的两大类： 自然界中发现的具K+ 通道阻滞作用的物质动物体内毒素 人工合成的K+ 通道阻断剂,20,一、自然界中发现的具K+ 通道阻滞作用的物质 动物体内毒素,1. denchrotoxin：蛇毒中的一种多肽，可以选择性的阻滞瞬时外向电流K+ 通道。 2. 蜂毒多肽apamin：可抑制平滑肌，神经瘤细胞，肝细胞膜上的低电导钙激活的K+ 通道。但在豚鼠乳头肌，apamin可缩短动作电位时程，并提高静止膜电位水平，因而又有K+ 通

11、道开放的作用。 3. charybdotoxin：从蝎毒中分离出来的一种化合物，可以阻断高电导Ca2+ 激活的K+ 通道。,21,二、人工合成的K+ 通道阻断剂,1、4-氨基吡啶(4-AP)：可阻断瞬间外向钾电流 2、3，4-二氨基吡啶 3、四乙胺(TEA):抑制延迟整流K+ 和ATP敏感的钾通道。 其中，4-AP 和TEA存在的共同问题是，作用的强度和通道的选择性都不是很强。另外，这两种化合物还可阻断多种受体系统，如M胆碱受体，D2，1，2及5-HT1A 和5-HT2 受体等。 4、硫脲类抗糖尿病药物：如优降糖，D860 ，为ATP敏感的K+ 通道抑制剂，它们降低血糖的作用主要是抑制ATP敏

12、感的K+ 通道，并继发引起胰岛素分泌增加。 优降糖，D860 在高剂量时才会出现心血管系统反应。,22,三、K+ 通道阻滞剂在心血管病治疗中的作用,K+ 通道阻滞剂为类抗心律失常药，可以： 1、抑制心肌细胞K+ 通道 2、延长动作电位 3、延长不应期 作用：主要用于治疗室性心律失常。 与类抗心律失常药比较,K+ 通道阻滞剂的优点： 1、不抑制以及收缩功能 2、由于动作电位延长，Ca2+ 进入细胞内增加， 而具有一定的正性肌力作用。 3、可使除颤的域值降低。,23,四、几种重要和新型的类抗心律失常药,（一）、TEA衍生物clofilium 作用：阻断心脏延迟整流钾通道，延长动作电位。 N-ace

13、tylprocainamide(NAPA)是普鲁卡 因胺的活性代谢物，是一作用温和的选择性类抗心律失常药。,24,四、几种重要和新型的类抗心律失常药,（二）、sotalol 性质：为-阻断剂，但同时又是一，类作用兼有的抗心律失常药 1d-Sotalol（右旋异构体），类作用明显，与受体之间又无相互作用。用于重症室性心律失常。 2Sematilide，由Sotalol和NAPA衍生而得，也是一K+ 通道阻滞剂，已进入临床试用。可以阻断高电导Ca2+ 激活的K+ 通道。,25,四、几种重要和新型的类抗心律失常药,（三）、UK-68，798 性质：作用很强的类抗心律失常药（新药） 作用：选择性阻断I

14、K（延迟整流K+电流） （四）、E-4031 性质：类新药，选择性阻断IK （五）、RP 58866 作用：苯并吡喃衍生物，特异性阻断心脏的内向整流钾通道IKi ，引起动作电位延长。,26,第四节 钾通道的开放剂,钾通道开放剂是近年来发现的一类新型舒张平滑肌的药物，它们能选择性调节可兴奋细胞的钾通道，具有广泛的治疗前景，与钠钙通道相比，钾通道复杂多样，且分布广。 随着基因重组技术和新型的电生理技术的发展，以及天然动物毒素和合成的钾通道调控剂的问世，对钾通道的结构和作用机制有了进一步的认识。,27,一、钾通道的结构、分类,1结构：根据互补DNA技术 由不同基因位点编码的钾通道在氨基酸组成上是不同

15、的。但基因结构相似。 由4个多肽亚单位组成的跨膜蛋白质，每个亚单位含6个跨膜片段（S1-S6），不同的钾通道S5-S6之间的或孔区（H5）氨基酸的组成有很高的选择性。 氨基酸组成即使发生很少的变动，钾通道的生理特性就会发生很大变化。,28,一、钾通道的结构、分类,2分类： 依据其门控机制，可以分为： （1）电压门控通道 （2）与G蛋白偶联的通道 （3）配基门控通道，ATP敏感的钾通 道目前研究最广泛（KATP）,29,一、钾通道的结构、分类,KATP 依对ATP敏感的程度分为： 型可被细胞内ATP（微摩尔浓度）阻断，分布于心肌，平滑肌，胰岛P细胞 型可被细胞内ATP（微摩尔浓度）阻断 型对AT

16、P敏感程度类似型，但可被微摩尔浓度Ca2+ 激活，分布于气管平滑肌，某些上皮平滑肌中。,30,一、钾通道的结构、分类,膜电压钳技术研究表明，这些通道对ATP的依赖性很强，当胞浆中ATP浓度下降到某一值时，通道才能打开，细胞内ATP浓度增高，通道开放数目和开放频率下降。 目前合成的钾通道开放剂都是作用于KATP(ATP敏感的钾通道)。,31,二、钾通道开放剂的作用机制,（一）钾通道开放剂的作用： 降低平滑肌张力，降压，解痉。 （二）作用机制： 1、作用于ATP敏感的K+通道发挥作用，K+外流增加时，使细胞超极化，电压依赖的钙通道激活减少，抑制Ca2+ 内流，使血管平滑肌的自发收缩减少。尤其是使二氢吡啶不敏感的Ca2+ 通道（T和N通道）失活，还可抑制受体依赖的钙通道。,32,二、钾通道开放剂的作用机制,2、可促进Na+ Ca2+ 交换，降低胞内Ca2+ 。 3、抑制Ca2+ 从细胞内Ca2+ 池释放，cromakalim可抑制胞内Ca2+ 贮存部位对C