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1、,胃肠神经内分泌肿瘤病理共识,天津医科大学肿瘤医院病理科 孙保存,NET的流行病学 NET命名与分类 NET的分级、分期与预后 中国NET病理共识-规范病理诊断,2,内 容,NET的总体发病率呈上升趋势,6.00,600,.Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008:26:3063-3072.,NET发病率增加的可能原因,来自挪威登记项目的数据与SEER一致 可能的原因： 诊断技术进步 对疾病的认识 肿瘤筛查的增加 环境因素 饮食习惯的改变,Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:30633072. Hauso O, et al. Ca
2、ncer. 2008;113:26552664.,不同种族间原发NET的分布（SEER,USA),*有统计学差异（P0.001）,Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:30633072.,中国GEPNET发病及诊断情况,目前尚无数据显示中国GEPNET的年发病率和不同部位肿瘤的分布情况。 根据上海市CDC的不完全统计，2002年和2006年胰腺神经内分泌肿瘤的发病率分别为0.064/10万人，0.13/10万人。 该数据低于美国的年发病率（0.336/10万人） 人种差异导致本身发病率低？ 诊断技术不够完善？对NET疾病的认识不足？ 诊断术语使用不规范，人为
3、造成病例数下降？,GEP-NET的发病部位,小肠：44% 结肠: 21% 直肠: 15% 阑尾：7% 胃: 7%,Modlin et al Cancer 2003; 97:2003,原发部位与生存,8,Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:30633072.,NET确诊时的情况,远处转移,局部扩散,Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072.,转移性NET的生存,转移性NET的五年生存率与其它转移性肿瘤相似 低分化 NET： 4%1 高、中度分化 NET： 35%1 肺： 4%2 结直肠, 乳腺和前列腺：分别
4、是11%, 23%, 和31%2 65%的转移性NET患者的生存期低于5年,Yao J, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072; Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. 2010;60:277-300.,NET流行病学 NET命名与分类 NET分化、分级、分期与预后相关 中国NET病理共识-规范病理诊断,11,内 容,NET诊断术语的演变,Neuroendocrine tumours,APUdoma,Carcinoid tumours,Karzinoide,1907,1969,1928,2000,Oberndorfer,Pea
5、rse,Masson,(WHO 2000),2010,Neuroendocrine neoplasm?,(WHO 2010),消化系统NET分类WHO标准的演变,WHO(2010)列举的可用的疾病名称,第一诊断,第二诊断,NET流行病学 NET命名与分类 NET分化、分级、分期与预后 中国NET病理共识 - 规范病理诊断,15,内 容,判定NET恶性潜能的主要标准,组织病理学 分化好 分化差 增殖活性 G1 G2 G3 肿瘤部位、大小、浸润/侵犯、转移（TNM分期） 食管、胃、十二指肠、空回肠、阑尾、结直肠,Histopathology: well differentiated,Histopa
6、thology: poorly differentiated,组织病理学,NET分化程度与生存期,Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008; 26:30633072.,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,时间 (月),世界卫生组织没有定义中度分化，只有美国定义,WHO胃肠胰腺NET的分级(2010),19,NET G1 NET G2 NEC Ki-67 (%) 2 320 20 核分裂/10 HPF 20,*10 HPF: 高倍视野 = 2 mm2, 在有丝分裂密度最高的区域，至少评价40个视
7、野 (放大倍数：40倍). * MIB1 抗体; 核标记最高的区域，2000个肿瘤细胞中阳性所占的百分比.,Ki67计数,量化的几种手段 系统性的规定人工观察一定数量的肿瘤细胞（例如500-2000），最密集处，然后计算阳性比例。 使用电脑数字图像分析系统，计算阳性细胞的比例 仅仅以“目测”的方式大致评估阳性细胞比例。,Ki67 计数,结果必须是一个明确的百分比值，从而反映所选计数区域的平均情况，而不是给出一个范围值。,根据分级评估分类,最简单的评估增殖系数的方法即是计算核分裂像，这一方法也被一致的认为在NET完整病理学报告中是必须的。,核分裂像,应该计算50个视野下的核分裂数 而核分裂像的报
8、告则是10个高倍视野下的核分裂像值 (2 mm2)。,高倍视野换算,转移性GEP-NET: 核分裂像计数与 Ki-67指数之间的关系,Strosberg J, et al. Human Pathology. 2009;40:1262-1268.,WHO/ENETS/AJCC分级与生存的关系,Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006;449:395-401. Rindi G, et al. Virchows Arch. 2007;451:757-762. Pape UF, et al. Cancer. 2008;113:256-265.,0,50,100,150,2
9、00,250,Survival Time (mo),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Cumulative Survival,G1,G2,G3,G1 vs G2 G1 vs G3 G2 vs G3,P = 0.040 P0.001 P0.001,* ENETS and AJCC grading system,N=193,27,ENETS 有关GEP-NEN 的分期标准 WHO 和NCCN 采用的AJCC/UICC 标准 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识意见建议中国的临床医生可参考使用WHO 2010 标准,pTNM 分期,RindiG，etal. VirchowsArchi
10、v.2006;449：395-401. RindiG，etal. VirchowsArchiv. 2007;451：757-762. Sobin，etal. TNM Classification of Malignant Tumours. Wiley-Blackwell. 7th Edition; 2009.,28,TNM 分类相似： 胃 十二指肠 空肠回肠 结肠直肠,WHO, UICC/AJCC (2009)与ENETS(2006/2007) TNM 分类的比较,RindiG，etal. VirchowsArchiv.2006;449：395-401. RindiG，etal. Vircho
11、wsArchiv. 2007;451：757-762. Sobin，etal. TNM Classification of Malignant Tumours. Wiley-Blackwell. 7th Edition; 2009.,TNM分类不同: 阑尾 胰腺,上消化道NET的分期与预后,Pape UF, et al. Cancer. 2008;113:256-265.,29,N = 202 病例: 胃 (48), 十二指肠 (23), 胰腺 (131); n = 193.,生存时间(月),欧洲NET学会 肿瘤分期,NET流行病学 NET的命名与分类 NET的分级、分期与预后 中国NET病理
12、共识 - 规范病理诊断,30,内 容,2010中国病理专家共识,2010年11月，在北京召开了中国胃肠胰腺NET病理专家共识会，有来自国内的8名专家经过讨论而达成了共识。 发表于“中华病理学杂志”（2011） 根据共识意见： 规范胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的病理诊断 诊断依据主要参考WHO（2010）分类 参考WHO（2010）对NET功能诊断和TNM分期意见,31,规范化的病理报告中应包含的信息,32,根据是否有症状进行NET的分类,既往神经内分泌肿瘤可以根据症状和免疫组化分为： 功能性或非功能性 有症状或无症状 WHO （2010）分类的相关界定： 功能性NET的诊断必须根据患者是否有相应症状
13、进行判定 功能性NET的诊断诊断必需由临床医生根据患者的临床表现进行诊断，免疫组化染色结果对功能性NET诊断不具有意义。,33,病理诊断的变化,病理诊断中无需包括肿瘤的功能状态 对于有特殊临床综合征并过度产生引起相关症状的激素时才可用激素后加“瘤”（“oma”）的诊断名称，如胃泌素瘤、生长抑素瘤等 如果只有IHC证实瘤细胞存在某种激素而无临床症状时，应诊断为“NET，IHC染色有胃泌素（生长抑素）产物” 对于多个肿瘤有不同的组织形态和分级，应分别予以诊断,神经内分泌肿瘤的组织病理学,瘤细胞较小，呈多边形、卵圆形，胞质中等量，核圆形，深染，染色质分布较均匀，无明显核仁； 细胞排列方式多样，可呈实
14、心巢状、结节状、菊形团状等 核分裂像少见,小细胞神经内分泌癌的组织病理学,癌细胞小或中等大小，形似淋巴细胞，大小约为成熟淋巴细胞的2倍，胞质少； 弥漫性生长或呈巢状构象 核分裂像常见，坏死较常见 约 1/4的病例可见少量（30%）腺癌或鳞癌成分,大细胞神经内分泌癌的组织病理学,肿瘤细胞大，细胞异型性明显，胞质较丰富，核空泡化明显，常见明显核仁 瘤细胞呈巢状、小梁状、菊团形状和栅栏状排列 常见灶性坏死。 须有两个神经内分泌标记（CgA，Syn，CD56）阳性才能诊断,Makino. A. et al.Virchows Arch (2006) 448: 644647,混合性腺神经内分泌癌（MANE
15、Cs）,肿瘤由腺癌和神经内分泌癌两种成分组成，每种成分至少占30% 预后较单一成分的癌要差,Baruch Brenner et al. JCO, 2004, 22(13): 2730-2739,Klppel G. et al. International Collaboration on Neuroendocrine Tumours. Vienna, Austria. 2011.,分泌至血浆,生物标记物,NEN,CgA 在NET病理诊断中的作用,优点: 存在于大多数NET瘤细胞的胞质中 局限性: 多数大肠NET和部分阑尾NET主要分泌CgB，故CgA多为阴性 在分化差的NET中可能为阴性,Ta
16、upenot L, Harper KL, OConnor DT. N Engl J Med. 2003;348:1134-1149.,40,突触素在NET病理诊断中的作用,优点: 其表达不受分泌颗粒的影响 有助于分泌颗粒较少的NET和低分化NET的诊断 局限性: 不仅在神经内分泌细胞中表达,Chetty R et al. Arch Pathol Lab Med 2008;132:1285-1289.,41,神经内分泌肿瘤的生物标志物,42,44,总结,所有NEN都有恶性潜能 过去30年间，NET发病率急剧升高 消化系统是最常见的NEN发病部位 组织标记物检查对NET的诊断及预后都是有效工具 了解中国病理共识，规范病理诊断,
