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1、第十七章 信号转导,2,一、信号转导系统 signal transduction system 第一信使 受体 第二信使 效应蛋白 效应蛋白,3,1. 第一信使：细胞外信号分子,cell,（1）激素 （2）神经递质/神经肽 （3）细胞因子 （4）气体信号（NO）,分泌性信号分子作用途径（图17-1）,神经传递 内分泌 旁分泌 扩散,1.神经传递,2.内分泌,3.旁分泌,4.气体分子（扩散）,图17-1,5,激素的作用机制,水溶性激素： 蛋白质、肽类激素 儿茶酚胺类激素,脂溶性激素： 类固醇类激素 甲状腺激素 视黄酸,1,2,图16-1,6,2.受体 跨膜受体（transmembrane pro
2、tein) 细胞内受体 3.第二信使 4.效应蛋白 膜受体：1、功能/调节蛋白 2、转录因子 靶基因顺式作用元件 内受体：转录因子 靶基因顺式作用元件,7,5.细胞和信号分子之间的关系：,cell,s,s,s,cell,cell,cell,s,8,二.细胞膜受体的类型,1. 离子通道偶联受体 （ion-channel-linked receptor） 2. G蛋白偶联受体 （G-protein- linked -receptor ） 3.酶偶联受体 （enzyme-linked-receptor ）,9,（一）离子通道偶联受体 1. 作用：参与电兴奋性细胞间的突触信号 快速传递 2. 特点：受
3、体本身构成离子通道 3. 举例：N型乙酰胆碱，-氨基丁酸受体,图17-2,10,（二）G蛋白偶联受体 A 酶 Aa 受体 G蛋白效应蛋白 离子通道,图17-3,11,（三）酶偶联受体 1. 受体本身具有“酶”活性 2. 受体 结合部位在外 催化部位在内,图17-4,12,三.通过G蛋白偶联受体介导的 信号转导系统,G蛋白偶联受体介导的产生cAMP的 信号转导系统 通过Ca2+的信号转导体系 通过G蛋白偶联受体激活 肌醇磷脂信号途径 (双信使途径),13,信号分子,受体,G蛋白,腺苷酸环化酶,ATP cAMP,A 激 酶,Pro Pro-p,生理功能调节,G蛋白偶联受体介导的产生cAMP的 信号
4、转导系统,14,Pro Pro-p,调节蛋白的磷酸化 e.g 糖原磷酸化激酶、糖原磷酸化酶 转录因子磷酸化 e.g CREB（CRE结合蛋白）磷酸化 CRE（cAMP反应元件） 促进有关基因转录,15,信号分子： Gs:促甲状腺激素(TSH) 促肾上腺皮质激素(ACTH) 促黄体生成素 甲状旁腺激素 肾上腺素 胰高血糖素 抗利尿激素,16,(一) G蛋白偶联受体家族 1.最大的受体家族 2.受体家族结构相似： （1） 一条多肽链组成的跨膜蛋白 （2）膜外 配体结合的区域 跨膜 7段不连续的肽段组成 膜内 与G蛋白结合的区域,接受信号,1,3,4,5,6,7,2,和G蛋白结合,图17-5,18,
5、(二) GTP-结合蛋白（G蛋白） (GTP binding protein) 1.三聚体G蛋白,与膜受体偶联 2.结构：三种亚基 固定于细胞膜内侧 3.特性：具GTP酶的活性,GTP GDP,19,4.种类： （功能） Gs:(Stimulatory G protein) (+)腺苷酸环化酶 cAMP Gi:( inhibitory G protein ) (-)腺苷酸环化酶 cAMP Gq:活化磷脂酶C-,20,(三) cAMP： ATP 腺苷酸环化酶 Gs Gi cAMP A激酶 cAMP磷酸二酯酶 5-cAMP,图17-8,28,（四） cAMP 依赖的蛋白激酶（A激酶） 1.结构：2
6、个催化亚基，2个调节亚基 的蛋白质 2.激活：别构激活 （别构剂cAMP）图17-9 A激酶 3.作用： Pro Pro-P,图17-9,29,（五）靶蛋白,1.代谢途径中的一些酶 e.g.骨骼肌糖原代谢 2.激活一些特异基因的转录(转录因子磷酸化） CREB(CRE结合蛋白) A激酶 CREB-P + CRE(cAMP反应元件),肾上腺素,图17-10,31,（六） G蛋白偶联受体介导的产生cAMP的信号转导系统的特点,cAMP的生物学效应为一过性反应 快速调节,32,信号分子,受体,G蛋白,腺苷酸环化酶,ATP cAMP,A 激 酶,Pro Pro-p,生理功能调节,G蛋白偶联受体介导的产
7、生cAMP的 信号转导系统,33,Pro Pro-p,调节蛋白的磷酸化 e.g 糖原磷酸化激酶、糖原磷酸化酶 转录因子磷酸化 e.g CREB（CRE结合蛋白）磷酸化 CRE（cAMP反应元件） 促进有关基因转录,34,通过Ca2+的信号转导体系,电信号/化学信号,胞浆 Ca2+,CaM,CaM-PK,底物蛋白/酶,生理效应,受体,G蛋白,35,通过Ca2+的信号转导体系 (一)胞内信使- Ca2+ (1) Ca2+ Ca2+结合蛋白(CaBPs) (2) Ca2+结合蛋白: 钙调蛋白（CaM） * PKC IP3受体 肌醇磷脂磷脂酶C,36,（二）钙调蛋白（Calmodulin） a. 结构
8、: 单链多肽 4个Ca2+结合位点 b. 作用 别构 (1)Ca2+ CaM (+) 直接与靶酶结合 (2) Ca2+ CaM 效应 CaM激酶(CaM-PK),37,通过G蛋白偶联受体激活 肌醇磷脂信号途径 (双信使途径) 1.信号分子: 激素: 血管加压素 神经递质: 乙酰胆碱 抗原: 凝血酶:,38,2.G蛋白： Gq:活化磷脂酶C- 3.磷脂酶C- ： PIP 肌醇磷脂 IP3 第二信使 （PI） PIP2 DG 磷脂酶C-,x,40,4. IP3 与 DG的作用-胞内信使(第二信使) （1） IP3的作用:水溶性小分子 内质网Ca2+ 作用于Ca2+通道 细胞浆Ca2+ （2） DG
9、的作用： DG Ca2+ (+) C激酶 磷脂酰Ser,41,5.C激酶： 一类Ca+依赖的蛋白激酶 使一系列靶蛋白磷酸化 6.靶蛋白: 1.神经细胞的离子通道蛋白磷酸化 2.激活一些特异基因的转录(转录因子磷酸化) 转录因子 C激酶 转录因子-P + 顺式作用元件,图17-12,44,信号分子,受体,Gq蛋白,磷脂酶C-,C 激 酶,Pro Pro-p,生理功能调节,DG,PIP2 IP3,Ca2+,通过G蛋白偶联受体激活肌醇磷脂信号途径,45,Pro Pro-p,1.神经细胞的离子通道蛋白磷酸化 2.激活一些特异基因的转录(转录因子磷酸化) 转录因子 C激酶 转录因子-P + 顺式作用元件
10、,46,四.酶偶联受体介导的信号转导系统,五种类型： 受体鸟苷酸环化酶 受体酪氨酸激酶 酪氨酸激酶相关受体 受体酪氨酸磷酸酶 受体Ser/Thr激酶 特点：受体均为跨膜蛋白 膜内具酶活性（或与其他酶相关）,47,一、受体鸟苷酸环化酶转导系统 特点： 受体具GC活性 无需G蛋白介导,48,信号分子,受体,GTP cGMP,G 激 酶,Pro Pro-p,生理功能调节,受体鸟苷酸环化酶转导系统,心钠素 NO,49,二、受体酪氨酸激酶信号转导系统,信号分子 受体 受体酶活性的激活 Ras途径,生长因子 具有酪氨酸激酶活性 受体二聚体机制,50,（一）受体酪氨酸激酶 EGF + EGF 受体 Pro-
11、 P ( cascade反应) (Tyr激酶) (Ras途径) “受体二聚体”机制 激活受体Tyr结构式(自身磷酸化),图17-14,56,（二）Ras途径 1. 具有SH结构域的蛋白质 A. SH: SRC homology 癌基因 Src 中发现的一段序列 B. 二种结构域 SH2- 识别磷酸化的Tyr残基 e.g. GAP (和激活受体结合) GRB2 SH3- 与其它蛋白质结合,57,2. SOS蛋白(son of sevenless) 受体-GRB2-SOS SOS:一种鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF) SOS+Ras Ras-GDP Ras-GTP,58,3. Ras蛋白 Ras-r
12、as的产物 A. 部位：细胞膜胞浆面的膜结合蛋白 B. 属性：单体GTP酶Ras超家族 +GTP(+) +GDP(-) C. 活性调节：GAP使其失活，GEF使其活化 D. 功能：该信号转导系统中的“关键成分” 控制细胞的生长、分化* E. 机制：图17-17 4. RAS下游介导物（Raf，MEK，MAP激酶）,终止活性,启动活性,图17-15,连接器,Ras (未激活),Ras (激活),图17-16,Ras下游的 信号介导物,图17-17,65,三、Tyr激酶相关受体信号系统 （JAK-STAT信号转导途径）,细胞因子受体,信号分子,JAK 激 酶,P,受体二聚体,STAT -SH,P,
13、SH-P P-SH,转录,66,（一）Tyr激酶相关受体 1. 细胞因子受体(干扰素受体,白介素2受体) 受体本身不具有Tyr激酶活性 2. 细胞外信号分子与之结合形成二聚体， 二聚体+JAK激酶 JAK激酶磷酸化激活,67,（二）JAK激酶 A.特点：一族分子， 特异与相应细胞因子受体结合 B.结构： Tyr激酶 二个激酶结构域(不含SH2结构) C.功能：催化STAT的磷酸化,68,（三）STAT (signal transducers and activation of transcription) (1) JAK激酶的底物(含SH2)结构，种类繁多. (2) STAT的磷酸化 STAT二聚体 (3) 一类转录因子, 作用与相应的顺式作用元件,图17-18,73,五.
