als打印稿1

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1、运动神经元病诊断与治疗,一位ALS专家在一次学术会议上：,(1)我们所有人都会死; (2)但是我们不知道自己何时会死。 如果以下三种情况供大家选择: 因车祸或心肌梗死一类的疾病突然死亡; 患癌症或ALS一类的疾病在数年后死亡; 患Alzheimer病(老年痴呆症)一类的疾病8-12年后慢慢死亡。,很多人选择第一种, 很少人选择第二种和第三种。 这种选择并不奇怪,因为第一种突然的死亡可能痛苦较少, 而缓慢缺乏生命质量的漫长的等待死亡的过程,远比死亡本身更为可怕。,鲜活的生命制成“木乃伊”过程：,首先是“收力”，从发作开始就逐渐收去力气，从四肢不能动弹开始，慢慢全身逐渐僵硬，僵卧不知昼夜。 第二步

2、是“收气”，不单是收走我们说话的气力，切断语言交流，而是连维持生命最基本的呼吸都收去，我们只能依赖呼吸机延续宝贵的生命。 最后是“收干”，以上二个过程，病魔己将我们的肢体水分基本压干，只留下内脏还有些小纤维在等待最后的死亡，病魔毫不停顿地将各个纤维组织榨干，令我们的生命之火最终熄灭。,最惨痛的是，在整个遭遇ALS的过程里，我们的感觉和思维却依然清醒和活跃，从未有过半刻的糊涂，连糊涂送给人们暂时不知疼痛的权利也没有，在身体被ALS制成“木乃伊”的最后一刻，我们都在被迫生活在绝望的清醒中。,患者的一首诗,我不是植物人，只是全身渐渐不能动了； 我有话要说，只是说不出来； 我很想吃东西，但是不能吞咽；

3、 我很想抓痒，但是手不能动； 我很想活动，但是脚站不起来； 我头脑清楚，但只有两眼会动； 请帮我尊严的活着，安宁的死去。,被世界卫生组织列为世界五大绝症之一的肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis, 简称“ALS”, 俗称“渐冻人”), 此病和癌症、艾滋病、白血病和类风湿病齐名。,运动神经元病系指选择性损害脊髓前角、桥延脑运动神经核和锥体束的慢性变性疾病，临床以上或（和）下运动神经元损害引起的以瘫痪为主要表现，其中以上、下运动神经元合并受损者最常见，主要表现为受累部位肌肉萎缩无力。,1869年法国医生Charcot 和Joffroy将临床和病理结合提出AL

4、S（也称Charcot ALS）。还发现部分病人只有锥体束损害（1904年Spiller1提出PLS（原发性侧索硬化 ）。,【原发性MND分类】,肌萎缩侧索硬化症（ALS） 进行性球麻痹（PBP） 进行性脊髓性肌萎缩（ PMA） 原发性侧索硬化症（PLS） 家族性ALS 青少年ALS Madras MND 单肢MND（或单肢肌萎缩、平山病等）,定义：,神经系统的组成： 肌萎缩Amyotrophic ： 侧索硬化Lateral Sclerosis ：,【ALS综合征分类（新）】,散发ASL综合征 （1）Charcot ALS、PMA、PBP、PLS （2）ALS+痴呆和/或锥体外系损害 （3）M

5、adras ALS （4）单肢肌萎缩（平山病） （5）ALS伴有NF基因突变和缺失 （6）关岛ALS,ALS/MND研究热点,一. 病因及发病机制方面的研究进展 SOD1基因突变 蛋白质与神经变性病 转基因动物的研究 兴奋性氨基酸毒性作用 线粒体过氧化损害在发病机制中的作用,二. 临床研究（诊断标准、神经心理） 三. 神经电生理 四. 影像学研究 五. 多方位治疗前景及护理,MND的流行病学,【发病率】 好发年龄 中年人 发病率 15/10万，80%为ALS 病 程 一般为25年 死亡原因 呼吸肌麻痹或其它并发症所致的呼吸衰竭,肌萎缩侧索硬化由于起病隐匿常有早期诊断困难； 世界神经科联盟于19

6、94年在西班牙首次提出肌萎缩侧索硬化的诊断标准； 1998年春又对诊断标准进行了修订。,ALS/ MND临床和诊断进展,【ALS诊断标准】 一. 1994年西班牙会议诊断标准 确诊ALS UMN（上运动神经元）+LMN（下运动神经元）的症状和体征（球+两个以上部位） 拟诊ALS 至少两个部位UMN+LMN受累 可能ALS 一个部位UMN+LMN受累；两个或两个以上UMN 受累。 疑诊ALS 两个或两个以上LMN受累,二. 1998年美国弗吉尼亚Airlie House标准 临床确诊ALS 临床拟诊ALS 实验室辅助可能ALS 可能ASL,世界神经病学联盟关于ALS的诊断标准： (一)必需具备

7、1、临床、电生理或神经病理检查有下运 动神经元变性的证据； 2、临床检查有上运动神经元变性的证据； 3、神经症状和体征从一个区域向另一个 区域逐步发展的病史或查体证实。,(二)不应该有： 1、可由其它疾病过程可以解释的下运动 或上运动神经元变性的电生理改变。 2、可由神经影像学证实的其他神经疾病 解释的临床和电生理体征。,上运动神经元变性的症状和体征为： 1、假性延髓麻痹：如情感不易控制、强迫性呵欠、口鼻反射亢进 2、肌张力增高 3、病理腱反射和病理征阳性：如下颌反射亢进、肌阵挛、咽反射亢进、Hoffman阳性和伸性足反射 下运动神经元变性特征为： 肌无力、萎缩和肌索颤动。,下运动神经元损害的

8、电生理诊断标准为： (1)失神经支配的体征，如纤颤电位和正 相尖波； (2)慢性部份性失神经支配体征：如运动 单位时程延长，高振幅，多相不稳定 性频率以及募集现象减退。,(一)肯定ALS：在三个区域有上运动及下 运动神经元损害的体征(包括脑干， 臂丛，躯干，腰骶段肌肉) (二)拟诊ALS：在二个区域有上运动及下 运动神经元损害体征，伴有上运动神 经元损害并向上端发展，或在下运动 神经元损害基础上出现上运动神经元 损害体征。,(三)可能ALS：在一个区域有上运动及 下运动神经元损害体征或在23个 区域有上运动神经元体征，如单纯 ALS。 (四)怀疑ALS：23个区域的下运动神 经元损害体征，例如

9、进行性肌萎缩 和其他运动综合征。,下列特征支持ALS诊断： 1、一处或多处有肌索颤动 2、肌电图提示神经元性损害 3、运动和感觉神经传导速度正常， 但远端运动传导潜伏期可以延长 4、没有传导阻滞,ALS不应有下列症状和体征： 1、感觉障碍体征 2、括约肌功能障碍 3、视觉障碍 4、植物神经功能障碍 5、帕金森病 6、Alzheimer病 7、类ALS综合征,ALS需与下列疾病鉴别： 1、延颈髓脊髓空洞症 2、颈椎病 3、良性远端手肌萎缩症 4、下运动神经元综合症 1)PMA 2)运动轴索性周围神经病 3)副瘤性运动神经病 4) Hogkins Syndrome 5)Post-Polio Syn

10、drome（小儿麻痹后 遗症 ） 6)单纯性肌萎缩,【ALS的诊断依据】 一. 进行性病程 二. 典型的临床症状和体征 三. 神经电生理检查（EMG、MEP、 SFEMG） 四. 头颅MRI：皮质脊髓束、内囊和大脑脚 长T2信号,【可能或/和早期ALS的诊断】 典型病例90%95%可确定诊断 早期病变，43%误诊的机会 胸锁乳突肌、胸段脊旁肌和舌肌EMG SFEMG（单纤维肌电图 ）,【影响ALS预后因素】 发病年龄：Ranganathan等报告年轻人发病预后相对较好；发病年龄越晚预后越差 首发症状：下肢受累逐渐累及上肢最后累及球部者存活时间较长；球部为首发症状，有明显的UMN受累者预后相对较

11、好,受累部位：球部和肢体上、下运动神经元同时受累预后较差。 SFEMG：无阻滞预后相对较好。 其它因素：美国Rudnicki对85例ALS的研究结果认为心脏病和吸烟者预后差和高血压对预后无明显的影响。,ALS/MND的病因及发病机制研究,一线粒体病理和氧化损伤 早期线粒体形态和功能异常，在神经元细胞坏死和细胞调亡过程中起重要的作用。 肌肉活检可见线粒体钙水平升高，复合物I活性减低和细胞色素C氧化酶阴性的肌纤维增多。,家族性MND 转基因小鼠模型的研究，发现含有G93A和G37R SOD1基因突变的NSC34细胞中线粒体复合物II和复合物IV与正常对照比较明显减少（P0.01）。 改善线粒体功能

12、的治疗原则将有助于的ALS的治疗。 肌酸可延长转基因鼠的生存期。,二. 蛋白质与神经元变性 神经丝转运、磷酸化和谷氨酸兴奋毒性在ALS发病中的作用。用谷氨酸处理培养的神经细胞，测定神经原纤维的转运发现谷氨酸可使磷酸化作用增强和神经丝转运减慢。SOD1基因突变小鼠在病理过程的早期也可见神经丝转运减慢。,ALS病人中也可见神经丝的异常集聚，提示有神经原纤维转运异常或缺陷。 美国NIH的Strong等人报告了脊髓运动神经元内磷酸化高分子神经丝亚单位蛋白（NFH）集聚在发病机制中的作用。,三. 基因突变 目前公认SOD1基因突变与ALS有关。 SOD1是一种在人体所有细胞内高表达的蛋白，其重要功能是通

13、过其蛋白活性部分的Cu2+催化2O2+2H+H2O2+O2以清除超氧基.超氧基可氧化蛋白及过氧化脂质等，引起细胞变性。,四谷氨酸转运蛋白 mtSOD1通过过氧化损伤使EAAT2转运蛋白（excitatory amino acid transporter）减少而影响在谷氨酸的转运，见于散发型ALS和mtSOD1小鼠模型。,运动神经元疾病自有文献记载以来已有一百多年，其病因至今仍不清楚。人们提出了包括免疫失调、毒素、病毒及遗传论等种种解释，但只能解释其中的某些现象。,重大突破,英国国王学院的科学家宣布，在运动神经元疾病研究上取得了重大突破，发现了该疾病的遗传基础，这对于理解运动神经元疾病是一个重要

14、的里程碑。该研究发表在近期出版的美国科学（Science）杂志上。,伦敦国王学院的Sreedharan J研究小组发现，一种名为TDP-43的基因发生变异可能与该疾病有关。 运动神经元疾病家族遗传性仅5%10%，但95%患者的运动神经元细胞中有团簇状TDP-43蛋白存在，表明这种蛋白对引发该疾病具有重大意义。,科学家认为这一发现将有助于揭开运动神经元疾病的病因，并有助于建立动物模型，检测新的治疗药物和新的治疗手段。,ALS/MND的多方位治疗和前景展望,一药物治疗 1. 力如太：已经上市的唯一药，孤儿药,力如太,1995年,法国罗纳普朗克公司耗巨资研制的新药Riluzole(利鲁唑)商品名Ri

15、lutek(力如太),经过编号分别为216和301的两个II期和III期临床试验,在ALS/MND历经百多年后,终于证实寻找到一种能够延缓疾病进展的相对有效药物,为全世界患者第一次带来了生命的曙光。,力如太,1995年12月,获美国食品药品管理局(FDA)批准,成为治疗本病唯一有效的药物,堪称ALS/MND一个新的里程碑。 1999年,罗纳普朗克公司合并了德国赫斯特公司,组建为法德合作的安万特公司; 2004年安万特公司于又被同为法国的赛诺菲公司并购,组成世界制药业现排名前三位的赛诺菲-安万特公司。,利鲁唑,徐州恩华的是仿造“赛诺菲安万特”公司的力如太，在成分上基本一样，但是略又不同。,一年力

16、如太的费用约在五六万元， 及早用药，可以有效地延缓病情发展，尤其是发病初期明确诊断后及时用药，可以将四肢瘫痪、呼吸衰竭的时间向后延伸许多； 霍金就因为治疗得当，虽然患病40多年依然存活； 对一个渐冻人来说，延长寿命就意味着可能等到新的有效的治疗方法出现！ qy Zb,ALS/MND的多方位治疗和前景展望,2. -Tocopherol： 法国Desnuelle等多种心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验 入组病人289例，均为确诊或可能的ALS病人，病程5年。,3. Xaliproden 法国Meininger报告了作用于神经生长因子的药物的III期临床试验结果 不同程度的改善肺活量和肌力,二呼吸机辅助治疗 非侵入性正压呼吸机辅助呼吸（NIPPV）目前PPV主要在发达国家使用，其作用是改善气体交换、改善临床症状、延长存活时间及增强对活动后缺氧的耐受。,三. 干细胞移植和转基因治疗 干细胞移植的种类 动物实验 临床应用及在ALS治疗中的前景。,目前争论较大：,黄红云，1997年在美国做访问研究，2003年