药品日常监管现场检查要点剖析

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1、药品生产日常监管现场检查要点 江苏省食品药品监督管理局 王敦岚,药品检查,检查类型 法规依据 检查要点,检查类型,许可证核发现场检查 许可证变更现场检查 注册现场核查（略） GMP认证现场检查 GMP跟踪检查 委托生产现场检查 特药现场检查（略） ADR现场检查（略）,飞行检查（有因） 出口欧盟原料药现场检查 专项检查 委托检验备案现场检查 关键设施变更备案现场检查 境外委托加工备案现场检查 医疗机构制剂室现场检查 许可证核发 -,一、药品生产许可证核发,一、许可证核发,法规依据 中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国药品管理法实施条例、 药品生产监督管理办法（局令第14号） 第四条 开办药

2、品生产企业，除应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策外，还应当符合以下条件： （一）具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人，企业法定代表人或者企业负责人、质量负责人无药品管理法第七十六条规定的情形； （二）具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境； （三）具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备； （四）具有保证药品质量的规章制度。 国家有关法律、法规对生产麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品等另有规定的，依照其规定。,一、许可证核发,检查标准 许可证核发属于未取得批准文号前的静态检查，国家总局没有

3、具体下发过现场检查标准，目前均按照药品GMP规范中的软硬件非动态生产的相关条款。,一、许可证核发,现场检查要点 申办者基本情况（从业情况、筹建情况、规划等等）； 企业关键人员； 拟生产剂型、品种，根据品种特性、工艺流程开展现场检查：,一、许可证核发,厂区要考虑不同剂型、三废处理、锅炉房、高活性、高致敏性产品情况合理布局,可参照GB50457医药工业洁净厂房设计规范、新版GMP和实施指南； 车间共线评估情况；根据每个产品的工艺流程合理布局，包括洁净级别、人物流设置、不同功能间的设置（是否必要的功能间都具备）、设备的选型/材质/产能等等； 该车间目前是否有其他用途，如研发、临床产品生产、其他类别产

4、品生产等等； 设备的URS、安装确认完成情况； 仓储面积、温湿度以及功能区域设计是否符合产品特性、产能需要、不同阶段产品的需要；,一、许可证核发,了解拟生产品种的质量标准，对实验室开展检查： QC人员专业、培训情况； 对照产品质量标准，查看检验设备配备及安装情况； 无菌、微生物、阳性检验室设计是否符合要求； 如存在特殊品种，检验区域、设备容器具是否需要分别设置； 实验室相关管理文件的制定情况；,一、许可证核发,公用工程 水系统设计及安装图纸，检查制水工艺、是否存在盲管、管路焊接情况； 水系统安装确认、运行确认报告等； 空调系统的设计是否满足产品特性需要，如高活性、对温湿度有特殊要求的，不同房间

5、的压差设置是否满足工艺需要； 空调系统安装确认、运行确认报告； 工业蒸汽、制冷等公用工程。,一、许可证核发,文件系统 文件是质量保证系统的基本要素。企业应建立文件管理的操作规程，包括文件的制定、审核、批准、发放、变更等要求。 人员档案管理、培训、厂房竣工验收、设施设备URS以及安装、运行确认文件、关注研发资料（永久性文件）、电子文件保留方式。 生产和质量管理文件，是一个逐步完善的过程。,许可证检查需要具有一定的政策前瞻性 厂房、车间布局对后续申报品种的兼容性； 空调、水系统布局； 操作系统的存储、追踪功能，如高效液相； 辅料的GMP要求。,一、许可证核发,二、药品生产许可证变更,二、许可证变更

6、,许可事项 增加生产范围 增加生产地址 增加生产地址和生产范围,在已有车间增加生产范围，如在片剂车间增加颗粒剂或胶囊剂，原料药车间增加新品种 检查要点 了解车间原有产品工艺、设备使用情况； 原车间布局，空调系统、水系统能力大小； 新增加品种的产品特性，是否温湿度有特殊要求、是否为高活性产品，涉及生产、检验、仓储、清洁验证等； 车间是否进行了部分改造，对原有产品、空调系统、水系统等的影响； 是否添加了新设备，设备URS以及验证情况； 共用设备情况，查看风险评估报告； 查看产品拟申报标准，对照现有检验条件，核对是否添加了新的检验仪器、新的功能间，是否完成相关确认或验证； 对于新工艺和新的检验方法，

7、是否修订了相关管理文件、开展人员培训。,二、许可证变更,新增生产车间以及同时增加生产车间和生产范围 检查要点 可参照核发许可证中相关内容,二、许可证变更,三、药品GMP认证,法规依据 药品管理法 第九条 药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品生产质量管理规范组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合药品生产质量管理规范的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。 药品认证管理办法 第七条 新开办药品生产企业或药品生产企业新增生产范围、新建车间的，应当按照药品管理法实施条例的规定申请药品GMP认证。 第八条 已取得药品GMP证书的药品生产企业应在证书有效期届满

8、前6个月，重新申请药品GMP认证。 药品生产企业改建、扩建车间或生产线的，应按本办法重新申请药品GMP认证。 国家总局公告(2015年 第285号) 根据国务院关于取消和下放50项行政审批项目等事项的决定（国发201327号），自2016年1月1日起，各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局负责药品生产企业的药品GMP认证工作，国家食品药品监督管理总局不再受理药品GMP认证申请。对于已经受理的认证申请，将继续组织完成现场检查、审核发证。,三、药品GMP认证,检查标准 药品质量管理规范（2010年修订） 附录1 无菌药品 附录2 原料药 附录3 生物制品 附录4 血液制品 附录5 中药制剂 附录6

9、 中药饮片 附录7 医用氧 附录8 取样 附录9 计算机化系统 附录10 确认与验证 附录11 放射性药品,另还有六本药品GMP指南可供参考,质量管理体系 质量控制实验室与物料系统 厂房设施与设备 无菌药品 口服固体制剂 原料药,三、药品GMP认证,三、药品GMP认证,检查时间安排 首次会议（此前检查组召开碰头会、和企业确定动态生产时间）； 根据检查方案和检查清单开展检查； 发现问题和评估（企业、检查组交流，每天一次缺陷反馈）； 根据检查方案回顾检查进程，查漏补缺（及时调整清单）； 检查报告的撰写； 末次会议进行反馈总结 。,三、药品GMP认证,三、药品GMP认证,选择重点品种为主线，以点带面

10、，把各主要环节的具体要素和要求融入到这个产品的生产周期或生命周期中。 产品注册工艺（一致性）工艺验证（方案、报告、批量、偏差）（可操作性、清洁工序）批记录物料（审计、接收、取样检验、存、发、退等流程）、过程控制、环境监测、中间体检验批检验（实验室管理，OOS）PQRADR 厂房、设备、公用工程验收、验证、维护，按照设备生命周期的顺序考虑（URS确认使用维护日志报废） 数据可靠性,四、药品GMP跟踪检查,四、药品GMP跟踪检查,法规依据 药品生产质量管理规范认证管理办法（国食药监安2011365号） 第二十八条 药品监督管理部门应对持有药品GMP证书的药品生产企业组织进行跟踪检查。药品GMP证书

11、有效期内至少进行一次跟踪检查。,关于做好药品GMP跟踪检查有关工作的通知（苏食药监安201240号） 一、跟踪检查组织实施 （一）各市食品药品监管局负责制定本辖区年度GMP跟踪检查内容和检查企业建议名单；负责除重点企业以外的其它企业的GMP跟踪检查及后续整改处理。 （二）省局认证审评中心负责实施重点企业GMP跟踪检查工作，包括制定现场检查方案、组织现场检查、检查报告的技术审核以及提出初步处理意见等。 （三）省局负责除注射剂、放射性药品、生物制品以外的其他药品的GMP跟踪检查和国家食品药品监管局委托开展的GMP跟踪检查的组织工作，包括制定年度跟踪检查计划，重点跟踪检查企业检查结论的审定、处理等。

12、,四、药品GMP跟踪检查,检查内容 对上次认证检查缺陷整改落实情况； 自上次认证以来企业关键人员、车间、仓储以及实验室关键环节关键设备变更情况； 根据企业SOP应开展的工作是否按期开展，如培养基灌装、设备再验证、新增品种风险评估等等； 针对个别品种的跟踪检查（ADR较多、品种抽检不合格）；,四、药品GMP跟踪检查,检查内容 新附录、药典等执行情况； 近期一些新的要求，如数据可靠性（权限、重测、删除、一图多用、调针试针、手动积分无相关说明、系统修改时间等）； 也包括生产过程数据的完整性、可靠性（验证失败的数据、供应商筛选小样数据、影像数据、如何真实反映尘埃粒子监测数据）,四、药品GMP跟踪检查,

13、药品GMP跟踪检查,例题分享,五、委托生产,五、委托生产,法规依据 药品委托生产监督管理规定 第三条 本规定所称药品委托生产，是指药品生产企业(以下称委托方)在因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不足暂不能保障市场供应的情况下，将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业(以下称受托方)全部生产的行为，不包括部分工序的委托加工行为。 第五条 委托方和受托方均应是持有与委托生产药品相适应的药品生产质量管理规范认证证书的药品生产企业。 第六条 委托方应当取得委托生产药品的批准文号。 第七条 委托生产药品的双方应当签订书面合同,内容应当包括质量协议，明确双方的权利与义务，并具体规定双方在药品委托

14、生产管理、质量控制等方面的质量责任及相关的技术事项，且应当符合国家有关药品管理的法律法规。,检查要点 委托生产的前提是，双方均为通过认证的同剂型企业，检查的重点是确保受托方的软硬件条件应高于或等于委托方；生产的委托产品质量应高于或等于委托方的质量。 委托生产实际是一个产品技术转移的过程，涉及产品工艺验证、检验方法转移等等。,五、委托生产,检查要点 查看双方协议，明确主要环节双方的职责界定，如物料购进、生产、检验、放行、发运以及销售等等，并在检查中确认双方是否按照协议相关内容开展委托生产； 受托方车间除委托产品以外，其他产品的生产情况，车间共线风险评估； 委托双方关键生产步骤的设备名称、型号、技

15、术参数以及批量变化情况对产品质量的影响分析； 核对原辅料、包装材料等变化情况； 仓储、实验室设备公用情况，重点关注原辅料、包材共用，同厂区有高活性产品生产的情况。,五、委托生产,查看人员培训、产品工艺验证、检验方法转移的确认或验证； 工艺验证产品与委托方原生产的产品的质量对比，包括中间体产品质量，以及成品的质量比对，口服固体制剂特别要注意溶出度和释放度的比对，后续日常监管中还需要进一步关注稳定性数据的对比分析。 委托生产期间委托方如何实现对委托生产全过程的指导和监督，成品放行如何规定； 委托生产现场检查结束后，对比两个检查报告，综合评价委托方审计报告质量。,五、委托生产,六、飞行检查（有因）,

16、法规依据 药品医疗器械飞行检查办法（国家食品药品监督管理总局令第14号） 第二条 本办法所称药品医疗器械飞行检查，是指食品药品监督管理部门针对药品和医疗器械研制、生产、经营、使用等环节开展的不预先告知的监督检查。 第八条 有下列情形之一的，食品药品监督管理部门可以开展药品医疗器械飞行检查： （一）投诉举报或者其他来源的线索表明可能存在质量安全风险的； （二）检验发现存在质量安全风险的； （三）药品不良反应或者医疗器械不良事件监测提示可能存在质量安全风险的； （四）对申报资料真实性有疑问的； （五）涉嫌严重违反质量管理规范要求的； （六）企业有严重不守信记录的； （七）其他需要开展飞行检查的情形。,六、飞行检查（有因）,第三十三条 食品药品监督管理部门及有关工作人员有下列情形之一的，应当公开通报；对有关工作人员按照干部管理权限给予行政处分和纪律处分，或者提出处理建议；涉嫌犯罪的，依法移交司法机关处理： （一）泄露飞行检查信息的； （二）泄露举报