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1、 Role Back Malaria 击退疟疾击退疟疾 邵红霞邵红霞 复旦大学基础医学院复旦大学基础医学院 2014年年 Of all infectious diseases there is no doubt that malaria has caused the greatest harm to the greatest number. - Laderman, 1975 从瘴江边的白骨，从瘴江边的白骨， 到非洲大地上的黑色屠戮！到非洲大地上的黑色屠戮！ 蚊子在空中鼓翼，蚊子在空中鼓翼， 又有多少人在冷热汗的痛苦周期！又有多少人在冷热汗的痛苦周期！ 原虫们发起了一场红色入侵，原虫们发起了一场
2、红色入侵， 吞噬细胞能否成功反制？吞噬细胞能否成功反制？ 郭飞郭飞 法医专家慧眼缉拿“真凶”法医专家慧眼缉拿“真凶” 19日日上午见肉眼上午见肉眼血尿血尿，下午又出现寒战、，下午又出现寒战、 抽搐、呕吐，继之抽搐、呕吐，继之昏迷昏迷，急送镇医院，急送镇医院， 抢救抢救30分钟后死亡。分钟后死亡。 2008年年2月月14日由单位委派日由单位委派赴赴莫桑比莫桑比 克工作，克工作，2010年年2月月4日回日回国国探亲。探亲。 死因：脑型疟 上海郊区一男性，上海郊区一男性，41岁，岁， 2010年年2月月16日日（大年初三）夜突发寒（大年初三）夜突发寒 战，继之战，继之高热高热达达39.5； 次日次日
3、（17日）日）晨热度稍退，大汗淋漓，晨热度稍退，大汗淋漓， 周身虚弱，极度口渴，曾大量饮水；周身虚弱，极度口渴，曾大量饮水； 18日日上午再次上午再次高热高热，早餐后，早餐后呕吐呕吐，中午，中午 至村医务室拟诊至村医务室拟诊肠胃炎肠胃炎进行输液治疗；进行输液治疗； 疟疾疟疾一种没有国界的疾病一种没有国界的疾病 一种可以一种可以 预防预防 和和 治疗治疗 的疾病的疾病 WHO 疟疾全球报告（疟疾全球报告（2013年）年） 全球疟疾感染病例全球疟疾感染病例2.07亿，死亡亿，死亡62.7 万（万（90%发生在非洲撒哈拉区域，发生在非洲撒哈拉区域， 77%是是5岁以下儿童）岁以下儿童） 2012年年
4、 疟疾流行于疟疾流行于104个国家，个国家，34 亿人受威胁，亿人受威胁，12亿人高威亿人高威 胁（发病率胁（发病率 1/1000） 疟疾（疟疾（malaria）是由感染疟原虫的是由感染疟原虫的雌性按蚊雌性按蚊在在叮咬叮咬吸血的过程中，将虫吸血的过程中，将虫 体注入人体，进一步在体注入人体，进一步在人体内人体内发育繁殖引起的以发育繁殖引起的以冷热汗周期性发作冷热汗周期性发作为特为特 征的寄生虫病。征的寄生虫病。 蚊蚊 人人 Malaria （疟疾）来源于意大（疟疾）来源于意大 利语利语mala （恶）和（恶）和 aira（气），（气）， 1740年首次出现在出版物中。年首次出现在出版物中。 黄
5、帝内经黄帝内经 素问素问-疟疟 论，描述了寒热交替论，描述了寒热交替 的疟疾典型症状的疟疾典型症状 中文疟（瘴气）中文疟（瘴气） 殷墟甲骨文殷墟甲骨文 疟（疟（malaria）原意是指病因，现指疾病）原意是指病因，现指疾病 病因的认识病因的认识 中西方医学不谋而合中西方医学不谋而合 公元前公元前4世纪，希波克拉底世纪，希波克拉底 描述了疟疾的间歇热描述了疟疾的间歇热 间日疟原虫间日疟原虫 P. vivax 间日疟间日疟 恶性疟原虫恶性疟原虫 P. falciparum 恶性疟恶性疟 三日疟原虫三日疟原虫 P. malariae 三日疟三日疟 卵形疟原虫卵形疟原虫 P. ovale 卵形疟卵形疟
6、 可感染人类的第五种疟原虫可感染人类的第五种疟原虫- 猴诺氏疟原虫猴诺氏疟原虫 最常见：最常见：P.v 和和P.f 最凶险：最凶险：P.f 法国军医法国军医 Laveran于于1880年年 发现疟疾患者血液中的病原发现疟疾患者血液中的病原 体，体，1907年获诺贝尔奖年获诺贝尔奖 英国军医英国军医Ross于于1897年年 证实疟疾由蚊媒传播，证实疟疾由蚊媒传播， 1902年获诺贝尔奖年获诺贝尔奖 Manson 热带病之父热带病之父 Manson于于1877和和1879在在 厦门首次描述丝虫是蚊子厦门首次描述丝虫是蚊子 传播和微丝蚴具有夜现周传播和微丝蚴具有夜现周 期性的两个重要发现。期性的两个
7、重要发现。 保罗保罗 赫尔曼赫尔曼 穆勒，瑞士化学家穆勒，瑞士化学家 因发现因发现DDT的杀虫功效获的杀虫功效获1948年的年的 诺贝尔生理学或医学奖诺贝尔生理学或医学奖 备受诟病的诺贝尔奖备受诟病的诺贝尔奖 WHO的“全球消灭疟疾”行动（的“全球消灭疟疾”行动（1956） 金鸡纳树皮金鸡纳树皮 帛书帛书五十二病方五十二病方 马王堆出土的西汉文物马王堆出土的西汉文物 东晋东晋葛洪肘后备急方葛洪肘后备急方 青蒿一握，以水二升渍，绞青蒿一握，以水二升渍，绞 取汁，尽服之取汁，尽服之。 1820年，法国科学家年，法国科学家Pierre Pelletier从金鸡纳树皮中分从金鸡纳树皮中分 离出离出有效
8、成分奎宁。有效成分奎宁。 屠呦呦在拉斯克奖屠呦呦在拉斯克奖2011年度颁奖典礼上年度颁奖典礼上 发现青蒿素是传统中医对人类的礼物发现青蒿素是传统中医对人类的礼物 屠呦呦屠呦呦 “因为发现青蒿素“因为发现青蒿素一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别 是发展中国家的数百万人的生命。”是发展中国家的数百万人的生命。” 东晋葛洪“青蒿一握，以水二升东晋葛洪“青蒿一握，以水二升 渍，绞取汁，尽服之”渍，绞取汁，尽服之” 人类疟疾起源于东半球非洲人类疟疾起源于东半球非洲 人类与疟原虫的人类与疟原虫的协同进化协同进化 DNA检测证实，两具古埃及木检测证实，两具古埃及木
9、乃伊患有疟疾（乃伊患有疟疾（1500500BC）。）。 人类祖先长期受疟疾困扰，尤以非洲人为甚人类祖先长期受疟疾困扰，尤以非洲人为甚 中非和西非黑人，缺乏中非和西非黑人，缺乏Duffy血型血型 抗原，抗原， 对间日疟原虫具有抵抗力对间日疟原虫具有抵抗力 镰状红细胞贫血、地中海贫血、镰状红细胞贫血、地中海贫血、 G6PD缺乏症患者等可抵抗恶性疟原缺乏症患者等可抵抗恶性疟原 虫感染虫感染 黄铜制华拉（黄铜制华拉（Juara） 印度疟疾女神印度疟疾女神 疟疾影响人类历史疟疾影响人类历史进程进程 史学家推测，疟疾加速古罗马帝国衰亡史学家推测，疟疾加速古罗马帝国衰亡。 在美洲，疟疾和黄在美洲，疟疾和黄
10、热病、天花等一起热病、天花等一起 参与对印第安人的参与对印第安人的 屠杀，特别是造成屠杀，特别是造成 巴西人口的锐减。巴西人口的锐减。 考古证实死于疟疾的考古证实死于疟疾的 幼儿（公元幼儿（公元5世纪）世纪） 唾液腺中的子孢子随唾液腺中的子孢子随 雌性按蚊叮咬入侵雌性按蚊叮咬入侵 人体内发育人体内发育 红内期红内期 子孢子进入肝细胞进子孢子进入肝细胞进 行裂体增殖行裂体增殖 子孢子随血流入肝子孢子随血流入肝 红内裂殖子释放红内裂殖子释放 红外裂殖子释放红外裂殖子释放 红外裂殖子进入红细红外裂殖子进入红细 胞进行裂体增殖胞进行裂体增殖 滋养体滋养体 雄配子体雄配子体 雌配子体雌配子体 雌性按蚊叮
11、咬吸血，雌性按蚊叮咬吸血， 配子体入蚊体内配子体入蚊体内 红外期红外期 疟原虫在疟原虫在 人体内发育人体内发育 顶端复合物顶端复合物 The apical complex 子孢子入肝子孢子入肝 裂殖子入红细胞裂殖子入红细胞 动合子穿蚊胃壁动合子穿蚊胃壁 红外期发育阶段红外期发育阶段 1930s Raffaele 疟原虫在人体内发育疟原虫在人体内发育 入侵红细胞的选择性入侵红细胞的选择性 入肝入肝 30min 肝细胞内发育：肝细胞内发育： P.v，P.o 89天天 P.f 6天天 P.m 1112天天 红细胞内发育：红细胞内发育： P.v，P.o 48h/周期周期 P.f 3648h/周期周期
12、P.m 72h/周期周期 人体内各阶段发育时间人体内各阶段发育时间 P.v，P.o 幼稚红细胞幼稚红细胞 10% P.m 较衰老红细胞较衰老红细胞 12个/L 200mL血液中可有2040万虫体 人体感染的阈值：10个虫体 输入性疟疾Imported malaria 机场疟疾Airport malaria 德、意、新三国输入性疟疾十年变化图德、意、新三国输入性疟疾十年变化图 媒介按蚊 的输入 疟原虫对人类健康的危害 潜伏期潜伏期 发作发作 反复多次反复多次 各种衰弱表现各种衰弱表现 贫血贫血 脾肿大脾肿大 脑形疟脑形疟 疟性肾病疟性肾病 肺水肿肺水肿 痢疾型疟疾痢疾型疟疾 黑水热黑水热 出血出
13、血 脱水脱水 凶险型发作威胁生命凶险型发作威胁生命 无症状感染者无症状感染者 潜伏期潜伏期 疟原虫入侵疟原虫入侵到出现到出现临床发作临床发作的阶段的阶段 P. v 11-25 天天, P. f 7-27 天天 P. m 18-35天，天， P.o 1116 天天 迟发型子孢子？迟发型子孢子？ 疟原虫的疟原虫的种类种类 初次入侵初次入侵虫体数量虫体数量 机体机体免疫免疫力力 感染方式感染方式 头痛、畏光、肌痛、厌食、恶心、偶有呕吐头痛、畏光、肌痛、厌食、恶心、偶有呕吐 非特异性，可见于各类型疟疾非特异性，可见于各类型疟疾 发热阈值发热阈值 P. v 10500/mm3 P. f 5001300/
14、mm3 P. m 140/mm3 发作发作 冷冷、热热、汗汗，周期性发作周期性发作，发作周期与红细胞内裂体增殖周期一致，发作周期与红细胞内裂体增殖周期一致 警惕：警惕：不典型发作不典型发作 贫血贫血 红细胞被疟原虫破坏红细胞被疟原虫破坏 肿大的脾脏吞噬各种正常和异常的红细胞肿大的脾脏吞噬各种正常和异常的红细胞 免疫病理损伤造成免疫溶血免疫病理损伤造成免疫溶血 骨髓造血功能的抑制骨髓造血功能的抑制 贫血机制：贫血机制： 脾肿大脾肿大 脾脾脏脏血窦的壁上附着大量巨血窦的壁上附着大量巨 噬细胞，可以吞噬衰老的红噬细胞，可以吞噬衰老的红 细胞、病原体和异物。细胞、病原体和异物。 脾脏是机体最大的免疫器
15、官脾脏是机体最大的免疫器官 ，是机体细胞免疫和体液免是机体细胞免疫和体液免 疫的中心疫的中心。 早期脾充血，可逆早期脾充血，可逆 反复发作或感染晚期，纤维组织增生，反复发作或感染晚期，纤维组织增生， 质硬，不可逆质硬，不可逆 再燃和复发再燃和复发雪上加霜雪上加霜 复发：复发：疟疾初发患者红内期疟原虫已被消灭，未经疟疾初发患者红内期疟原虫已被消灭，未经 蚊媒传播感染，经过一段时间，又出现疟疾发作。蚊媒传播感染，经过一段时间，又出现疟疾发作。 再燃：再燃：疟疾初发停止后，患者若无再感染，体内残疟疾初发停止后，患者若无再感染，体内残 存的少量红内期疟原虫在一定条件下重新繁殖又引存的少量红内期疟原虫在一定条件下重新繁殖又引 起疟疾发作起疟疾发作 与机体免疫下降与机体免疫下降 或虫体变异有关或虫体变异有关 与休眠子复苏与休眠子复苏 有关有关 仅仅间日疟间日疟和和卵形疟卵形疟有复发现象有复发现象 凶险型疟疾凶险型疟疾脑形疟（脑形疟（CM） 典型表现：高热（可无）、严重头痛、意典型表现：高热（可无）、严重头痛、意 识模糊、抽搐、惊厥、嗜睡、深度昏迷等识模糊、抽搐、惊厥、嗜睡、深度昏迷等 脑组织病理脑组织病理 机制：机制： 多因素参与的免疫病理改变多因素参与的免疫病
