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1、第18章 抗精神失常药,Yangbin 20091017,概 述,精神失常（psychiatric disorders）是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病。 1、精神分裂症 2、抑郁症 3、躁狂症 4、焦虑症,病 例,脑内主要的DA神经通路及其功能,1. 黑质纹状体（nigro-striatal） DA系统： 起自中脑黑质，支配尾核和壳核。调 控锥体外系运动功能。 功能降低PD 功能亢进舞蹈症（Chorea）,2. 中脑皮层（meso-cortic）DA系统,起自中脑顶盖腹侧区，支配额叶、 前额叶皮层。调控认知、思维、意识 活动。,3. 中脑边缘叶（meso-limbic） DA系统：,
2、起自中脑顶盖腹侧区，支配杏仁核、 嗅结节、膈区、隐核等边缘脑区。是情 绪和感情的表达中枢。 2、3功能亢进精神分裂症。,4. 结节漏斗(tuberoinfundibular) DA系统：,起自下丘脑，支配垂体。调控垂体 激素释放。 5. 延脑DA神经元 兴奋时产生中枢性呕吐。,DA受体亚型,据DA受体与G蛋白的耦联关系和信号转导表现的特性，DA受体分为D1和D2亚型。 D1通过GS蛋白介导，激活AC，脑内cAMP升高。 D2通过Gi蛋白介导，抑制AC，脑内cAMP减少。,分子克隆技术证实脑内存在D1 ， D2，D3，D4，D5亚型受体。 D1-like receptors：D1和D5的分子同源
3、性超过80%，与GS耦联，药理学特性符合D1。 D2-like receptors：D2、D3、D4同源性45%，与Gi耦联，药理学特性符合D2。,DA能神经通路（4条） （图） 1、中脑-边缘叶通路 与情绪及行为活 动有关。 2、中脑-大脑皮质通路 与认知、思想、 感觉、理解精神有关。 3、下丘脑-垂体通路 结节-漏斗通路， 与调控下丘脑某些激素的分泌有关。 4、黑质-纹状体通路 与锥体外系的运动功 能有关。 延髓化学感受区 DA受体,精神病又称精神分裂症，主要表现病人的思维、情感、行为发生异常障碍，以精神活动和环境不协调为特征，多发病于青壮年 “分裂” : 精神活动和行为与客观现实相脱离为
4、主要特征。根据临床症状，将其分为两型 型: 阳性症状（幻觉、妄想）为主，正常功能的夸大或歪曲， 幻觉、妄想、思维形式障碍、离奇行为等 型: 阴性状症（情感淡漠，主动性缺乏）为主。正常功能的减弱或丧失，思维情感淡漠、意志缺乏、疏远群体等：,精神分裂症,I型,II型,阳性症状（幻觉和妄想）为主,阴性症状 （情感淡漠、主动性缺乏等）为主,抗精神病药又称神经松弛药（neuroleptics）。 主要用于治疗精神分裂症，也称为抗精神分裂症药（antischizophrenic drugs） 本章述及药物大多对型治疗效果好，对型则效果较差甚至无效。,第一节 抗精神病药,1952年以前 临床精神病治序： 电
5、休克、 胰岛素低血糖休克、 外科手术（获奖）等 抗精神病治序的里程碑: 氯丙嗪: 1950年合成，1952年临床 在临床中偶然发现其抗精神病作用；为第一个抗精神病药物,精神分裂症病因假说:,脑内5-HT能系统功能缺损,GABA神经元的退变,兴奋性氨基酸系统功能低下,NA功能不足,多巴胺（dopamine，DA） 神经元功能亢进,结节漏斗通路: 与内分泌功能有关,精神活动、思维、情感,脑内DA神经系统及其功能,中脑-边缘系统通路 中脑-皮质通路,黑质纹状体通路: 所含DA占全脑含量70%以上; 是锥体外系运动功能的高级中枢,DA 帕金森病（帕金森综合症） DA 不自主运动（手足徐动症、舞蹈病）,
6、催乳素分泌 促性腺激素、糖皮质激素、生长激素分泌,根据化学结构可将常用抗精神病药分为 吩噻嗪类（phenothiazines）、 硫杂蒽类（thioxanthenes）、 丁酰苯类（butyrophenones）、 及其他类 药物。 一、吩噻嗪类 吩噻嗪是由硫、氮原子联结两个苯环（称为吩噻嗪母核）的一类化合物。,根据其侧链基团不同，分为 二甲胺类、哌嗪类及哌啶类（表14-1）。 表14-1 常用吩噻嗪类药的化学结构 以上三类中，以哌嗪类抗精神病作用最强，其次是二甲胺类，哌啶类最弱。 目前国内临床经验常用的吩噻嗪类药：有 氯丙嗪、氟奋乃静 及 三氟拉嗪等， 以氯丙嗪应用最广。,一、吩噻嗪类,药物
7、： 二甲胺类：氯丙嗪（chlorpromazine） 哌嗪类：奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪 哌啶类：硫利达嗪（甲硫达嗪）,机制：阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统D2样受体,作用强弱： 哌嗪类 二甲胺类 哌啶类 以氯丙嗪应用最广,氯丙嗪 Chlorpromazine *（冬眠灵wintermin）,口服或注射均易吸收，90%与血浆蛋白结合。 脂溶性高，肝、脑含量高，脑中为血中10倍。 肝微粒体酶系代谢，首关效应明显。 t1/2为30小时，个体差异大。,氯丙嗪 （chlorpromazine）,冬眠灵 （wintermine）,阻断DA受体,阻断肾上腺素受体,阻断M胆碱受体,抑制下丘脑体温调节中枢
8、,延脑催吐 化学感受区,结节漏斗系统,黑质纹状体通路,控制兴奋躁动状态， 神经安定作用,镇吐,内分泌调节作用,锥体外系反应,（D2-R）,血压下降,口干、便秘、视物模糊,可降低正常和发热体温,1中枢神经系统 （1）抗精神病作用: 正常人：一次口服100mg后，安定、镇静、感情淡漠和对周围事物少起反应，安静中易诱导入睡。 精神病患者：安静、迅速控制兴奋躁动。继续用药，幻觉、妄想、躁狂及精神运动性兴奋逐渐消失，理智恢复，情绪安定，生活自理。 抗幻觉及抗妄想：6w6m才显效，且无耐受性。,主治各型精神分裂症，对 急性患者疗效较好，但无根治作用，必须长期服用。 治疗躁狂症及其他精神病伴有的兴奋、紧张及
9、 妄想等症状。 加重阴性症状，“疯子”变“呆子”,抗精神病的作用机制,中枢多巴胺受体可分为D1和D2两种亚型 吩噻嗪类是D2受体的强大拮抗剂。 阻断中脑-边缘叶及中脑-皮质通路中的D2受体 其他阻断作用：中枢胆碱受体、肾上腺素受体、组胺受体和5-HT受体,DA-R及其亚型：,脑内存在5种DA亚型受体：,D1、D2、D3、D4、D5,D2样受体（D2like receptors）：D2、D3、D4受体,（在中枢）存在于脑内DA能神经通路。,D1样受体（D1like receptors）：D1和D5亚型受体,（在外周）致血管扩张，心收缩力增强,（2）镇吐作用 强大镇吐作用 小剂量：延髓催吐化学感受
10、器触发区的 D2样受体 大剂量直接抑制呕吐中枢。 治疗多种疾病引起的呕吐：如癌症，放射病及某些药物。 治疗药物性呕吐（洋地黄、吗啡、四环素等） 治疗疾病引起的呕吐（尿毒症、恶性肿瘤） 刺激前庭：呕吐（晕动）无效。 对顽固性呃逆有效。,（3）对体温调节的影响 抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，体温可随环境温度改变。 临床常配合冰浴等物理降温方法，使体温降至2832，用于低温麻醉。 冬眠合剂：合用中枢抑制药如异丙嗪和哌替啶，患者深睡状态，体温、代谢和组织耗氧量均降低，这种状态称为人工冬眠 辅助治疗：严重创伤、感染性休克、高热 惊厥和甲状腺危象等,（4）加强中枢抑制药的作用 加强麻醉药、镇静催
11、眠药、镇痛药及乙醇的作用。合用减量 2自主神经系统 受体阻断作用，（翻转Adr的升压） 抑制血管运动中枢，并直接舒张血管平滑肌。反复用药作用减弱，不适于高血压。 阻断M胆碱受体，但作用弱，无治疗意义。,3内分泌系统 阻断结节-漏斗处DA通路的D2受体，调控下丘脑某些激素的分泌。 减少下丘脑释放催乳素抑制因子，使催乳素分泌增加，乳房肿大及泌乳。乳腺癌患者禁用氯丙嗪。,作用与用途小结： 1.CNS 抗精神病作用: 安定、催眠、镇静 镇吐： 调温：低温麻醉、冬眠合剂 加强中枢抑制药的作用 2自主神经系统： （1）-R 阻断 （2）M-R阻断 3内分泌系统：使催乳素,不良反应,1. 一般不良反应 中枢
12、抑制：嗜睡、困倦、无力等； M-R阻断：阿托品样作用视力模糊、心动过 速、口干、便秘等 受体阻断：鼻塞、体位性低血压等。 刺激性较强，不应皮下注射，静脉注射可引起血栓性静脉炎。,2锥体外系反应 是长期大量应用氯丙嗪治疗精神分裂症时最常见的副作用。 锥体外系反应 震颤麻痹综合症（药源性帕金森综合征 ） 静坐不能 急性肌张力障碍 纹状体DA功能减弱，Ach功能增强所致 迟发性运动障碍：,原因：阻断黑质-纹状体通路的D2样受体，使ACh功能相对增强。 改善：减量、停药及中枢性抗胆碱药苯海索 迟发性运动障碍：长期（1年）和大药量阻断突触后膜DA受体，使DA受体数目增加。黑质纹状体DA功能相对增强。 应
13、用胆碱受体阻断药反可使之加重。 若早期发现及时停药可以恢复。,3. 静注或肌注后，可出现体位性低血压， 禁用肾上腺素。可用去甲肾上腺素和 阿拉明 4过敏反应 常见皮疹、光敏性皮炎。 少数患者出现肝细胞内微胆管阻塞性黄疸。也有少数患者出现急性粒细胞缺乏，应立即停药，并用抗生素预防感染。,急性中毒： 一次吞服超大剂量（12克）昏睡、血压下降达休克水平，并出现心动过速、心电图异常，应立即进行对症治疗。,氯丙嗪抗精神病作用机理,禁忌证,降低惊厥阈，诱发癫痫，有癫痫史者禁用。 昏迷患者（特别是应用中枢抑制药后）禁 严重肝功能损害者禁用。 伴有心血管疾病的老年患者慎用,其他吩噻嗪类药物 奋乃静（perph
14、enazine） 氟奋乃静（fluphenazine） 三氟拉嗪（trifluoperazine） 抗精神病作用强， 锥体外系副作用也很显著， 镇静作用弱。 心血管系统、肝脏及造血系统的副作用较轻 其中以氟奋乃静和三氟拉嗪疗效较好，最为常用，而奋乃静疗效较差。,哌啶类：,硫利达嗪（thioridazine，甲硫达嗪）疗效不及氯丙嗪，但锥体外系反应少见，而镇静作用强。,二、硫杂蒽类 氯普噻吨（chlorprothixene）(泰尔登,tardan） * 相比氯丙嗪 镇静作用强 有较弱的抗抑郁作用。 抗精神分裂症和抗幻觉、妄想作用弱， 而抗肾上腺素作用和抗胆碱作用较弱。 适用于伴有焦虑或焦虑性抑郁
15、的精神分裂症、焦虑性神经官能症、更年期抑郁症等。 副作用为锥体外系反应，与氯丙嗪相似。,三、丁酰苯类 氟哌啶醇（haloperidol）* 阻断D2样受体作用强于氯丙嗪 抗精神病作用及锥体外系反应均很强，镇静、降压作用弱。 常用于治疗以兴奋躁动、幻觉、妄想为主的精神分裂症及躁狂症。 镇吐作用较强，用于多种疾病及药物引起的呕吐，对持续性呃逆也有效。 同类氟哌利多（droperidol）作用维持时间短，临床常与芬太尼合用作 安定麻醉术。,氯氮平（clozapine）* 非经典抗精神病药 抗精神病作用和镇静作用强。 阻断中脑边缘系统和中脑皮质系统D4亚型受体，对黑质纹状体系统的D2和D3亚型受体亲和
16、力小，故锥体外系反应轻. 严重的粒细胞缺乏症 ,临床使用受限 抗精神病作用较强，对其他药物无效的病例仍可有效，对阴性症状也有效。 也适用于慢性精神分裂症。,氯氮平（Clozapine）,广谱神经安定剂,疗效与氯丙嗪相似，作用迅速,作用强，也适用于慢性患者；对其他药无效者亦有效,特点,锥体外系症状轻,缺点,可引起粒细胞降低，不是首选药,机制,特异性阻断D4-R 调节5-HT与DA平衡 “5-HT-DA受体阻断药”,舒必利（sulpiride）* 选择性D2受体拮抗剂 对急、慢性精神分裂症有较好疗效， 对长期用其他药物无效的难治病例也有一定疗效。 无明显镇静作用，对植物神经系统几无影响， 镇吐强 不良反应少，锥体外系反应轻
