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1、吡格列酮在2型糖尿病 治疗中的地位,2型糖尿病的发病机理,胰岛素分泌下降,高血糖症,肝糖生成 增加,葡萄糖摄取降低,50,100,150,200,250,300,350,空腹血糖,餐后血糖,0,50,100,150,200,250,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,糖尿病患病年数,胰岛素抵抗,细胞失能,IFG*,糖尿病,不被控制的高血糖症,2000 International Diabetes Center, Minneapolis, Minnesota. Used with permission.,葡萄糖（mg/dl）,相对功能（%）,2型糖尿病发病机制,*IFG = 空腹
2、血糖受损= 100 mg/dl,胰岛素 敏感性,胰岛素分泌,大血管并发症 发生率,30% 50% 50% 50% 70% -100% 30 % - 40% 70% 150% 10% 100% 100%,2型糖尿病 (T2D) 糖耐量低减(IGT) 血糖代谢受损 正常糖代谢,2型糖尿病的自然病程,Leslie RDG等，糖尿病发病的分子机制；1997；第22章；P131156,大血管并发症是致T2D死亡的主要原因，必须早期预防； 且仅仅降低血糖是远远不够！，必须同时控制心血管病危险因素,Adapted from Lebovitz H. Diabetes Rev. 1999;7(3):139-15
3、3. UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249-1258.,虚线表示根据UKPDS的HOMA资料0-6年向前和向后的外推趋势,餐后高血糖,IGT,2型糖尿病 I期,2型糖尿病 II期,2型糖尿病 III期,诊断后的年数,25,100,75,0,50,-12,-10,-6,-2,0,2,6,10,14,-细胞功能 (%),诊断时50% -细胞仍有功能,随病程进展胰岛素呈进行性缺乏:UKPDS,-细胞功能减退不受治疗方法的影响,UKPDS 6年随访证明：不论用何种药物，-细胞功能随病程进展呈进行性衰退 非肥胖患者（n=887） 肥胖患者（n=269）,年,年,-细胞功能(%
4、)*,胰岛素抵抗的危害,中心性肥胖 运动减少 前胰岛素 微量白蛋白尿 纤维蛋白原 小而密LDL PAI-1 TG BP IGT、DM HDL,高胰岛素血症 胰岛素抵抗,高胰岛素血症 胰岛素抵抗,2型糖尿病治疗手段和目的,改善细胞功能,改善糖代谢,延缓、减少并发症的发生率、病死率,减轻胰岛素抵抗,理想的口服降糖药,减轻胰岛素抵抗，保护细胞功能 纠正高血糖和预防微血管并发症 改善心血管危险因素和预防大血管并发症,（卡司平）,激活PPAR增加胰岛素的活性,PPAR,RXR,PPAR激活剂,基因转录,蛋白合成,视黄酸,增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放,Adapted from Arn
5、er P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.,噻唑烷二酮的作用机制,改善 -细胞的功能,噻唑烷二酮,降低脂解作用,+,+,+,+,减少肝糖生成,增加葡萄糖摄取量,吡格列酮：理想的降糖药物,减轻胰岛素抵抗，保护细胞 （TRIPOD/PIPOD研究） 改善心血管危险因素，预防大血管病变（PROactive研究）,PROactive,吡格列酮治疗有大血管病变 的2型糖尿病患者,PROactive: 一级复合终点事件无显著变化,5238 5018 4786 4619 4433 4268 693 (228),0 6 12 18 24 30 36,
6、0.25,0.20,0.15,0.10,0.05,0.0,N at risk:,Time from randomization (months),所有原因引起的死亡、非致死性心梗（包括无痛性心梗）、脑卒中、急性冠脉综合征、下肢截肢、冠状动脉或下肢血管重建术. Pioglitazone vs. placebo: HR: 0.90; 95% CI: 0.801.02.,Placebo (572 events) Pioglitazone (514 events),KaplanMeier event rate,P = 0.095,Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366
7、:12791289.,PROactive: 显著降低二级终点复合事件,0.15,0.10,0.05,0.0,死亡, 心肌梗塞，脑卒中 Pioglitazone vs. placebo: HR: 0.84; 95% CI: 0.720.98,Time from randomization (months),0 6 12 18 24 30 36,KaplanMeier event rate,Placebo (n = 358) Pioglitazone (n = 301),P = 0.027,N at risk:,5238 5102 4991 4877 4752 4651 785 (256),Dor
8、mandy JA, et al. Lancet 2005; 366:12791289.,已证明的特性 改善胰岛素抵抗 改善血糖控制 改善脂质谱 保存-细胞的功能 预防葡萄糖耐量减退 预防动脉粥样硬化性心血管病（吡格列酮PROactive研究）,噻唑烷二酮:治疗2型糖尿病的基本原理,吡格列酮临床对比研究,吡格列酮四重研究 吡格列酮 Vs. 格列齐特 吡格列酮 Vs. 罗格列酮,四重研究,单一药物治疗 EC404 吡格列酮 vs.二甲双胍 EC405 吡格列酮vs.磺酰脲类 联合治疗 EC409 吡格列酮磺酰脲类vs.二甲双胍磺酰脲类 (联合用药) EC410 吡格列酮二甲双胍vs. 磺酰脲类二甲
9、双胍(联合用药),四重研究观察项目,1. 血糖 2. 血脂谱 3. 胰岛素抵抗状况 4. 安全性,EC404 : 吡格列酮 vs. 二甲双胍,吡格列酮与二甲双胍对2型糖尿病患者的有效性 多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组、比较临床试验,目的和背景,目的 为阐明经过一年治疗后在2型糖尿病患者吡格列酮降低HbA1C的疗效 不弱于 二甲双胍. 原理 二甲双胍是治疗肥胖2型糖尿病的一线用药 目前仍没有比较吡格列酮和二甲双胍的有效性、安全性和耐受性的长期研究,研究设计 (EC404),a 剂量 1 c 剂量 3 b 剂量 2 d 剂量 2* *为使吡格列酮的剂量可以减小，向下滴定后剂量水平 2 仅含有
10、30毫克吡格列酮,随访,周数,对患者的处置,筛查 n = 2145,随机化分组 n = 1199,治疗 n = 1194,二甲双胍 n = 597,完成试验 n = 501 (84%),吡格列酮 n = 597,完成试验 n = 499 (84%),未通过筛查 n = 946,未治疗 n = 5,停药 n = 96 (16%) 不良反应 = 39 无效 = 10 违反研究方案 = 9 撤回知情同意书 = 27 失访 = 6 其它 = 5,停药 n = 98 (16%) 不良反应 = 42 无效 = 15 违反研究方案 = 4 撤回知情同意书 = 23 失访 = 10 其它= 4,人口学统计学资
11、料,基线血糖参数,有效性参数,HbA1C (主要终点: 从基础值到最后测量值的变化) 空腹血糖水平 胰岛素 C-肽 胰岛素原 口服糖耐量实验 (OGTT) 血糖, 胰岛素 血脂谱 甘油三酯, 高密度酯蛋白胆固醇,低密度酯蛋白胆固醇, 总胆固醇, 游离脂肪酸,安全性参数,不良反应事件 实验室检查指标 体格检查 体重,1. 血糖 HbA1c, 空腹血糖,EC404: HbA1c 的时程曲线,-1.41% -1.50,EC404: 空腹血糖的时程曲线,-2.5mmol/L vs. -2.2mmol/L, p=0.016,血糖: 单一药物治疗 (从基础值到治疗第 52周时的血糖改变量),吡格列酮-二甲
12、双胍: 0.09 (-0.01, 0.19),吡格列酮-二甲双胍: -0.3 (-0.6, -0.1); p = 0.016,HbA1c (%),空腹血糖(mmol/L),2. 血脂 甘油三酯, 高密度酯蛋白-胆固醇,低密度酯蛋白-胆固醇, 总胆固醇和游离脂肪酸,血脂谱: 从基础值到治疗第 52周时的改变量,吡格列酮二甲双胍; p 0.001,吡格列酮二甲双胍; p 0.001,吡格列酮二甲双胍; p 0.001,吡格列酮二甲双胍; p 0.001,吡格列酮 二甲双胍,空腹游离脂肪酸变化(nmol/L) (从基础值到治疗第 52周时的改变量),3. 胰岛素抵抗状况 空腹胰岛素, C-肽, 胰岛
13、素原和口服葡萄糖耐量试验,胰岛素分泌: 从基础值到最后测量值的改变量,空腹胰岛素 (IU/ml),C-肽 (ng/mL),32,33裂解胰岛素原 (pmol/l),吡格列酮-二甲双胍: p = 0.512,吡格列酮-二甲双胍: p = 0.216,吡格列酮-二甲双胍: p 0.001,(16.6%),(-2.1%),(-5.3%),(2.7%),(-30.2%),(-34.2%),OGTT结果,OGTT : 从基础值到治疗第52周时的曲线下面积改变,吡格列酮-二甲双胍: p 0.001,吡格列酮-二甲双胍: p = 0.049,葡萄糖 (mmol*h/L),胰岛素(IU*h/mL),EC404
14、 总结：吡格列酮,降低 HbA1c (与二甲双胍类似) 降低空腹血糖水平 (稍优于二甲双胍) 降低TG和升高HDL-c水平(大约是二甲双胍改变量的二倍) 轻度提高LDL-c(二甲双胍降低LDL-c) 改善胰岛素抵抗 (优于二甲双胍) 与二甲双胍相比没有更多的心血管不良反应事件 服用吡格列酮的患者中有7% 出现水肿 服药1年后体重增加少于2千克 治疗期间肝功检测降低(降低量大于二甲双胍),EC405 : 吡格列酮 vs. 磺酰脲类,吡格列酮与格列齐特对2型糖尿病患者的有效性 多中心、随机、双盲、双模拟、平行分组、比较临床试验,EC405: HbA1c 的时程曲线,EC405: 空腹血糖的时程曲线,OGGT结果,OGTT：从基础值到治疗第52周时的曲线下面积改变,吡格列酮 格列齐特: p 0.001,吡格列酮 格列齐特: p 0.001,葡萄糖(mmol*h/L),胰岛素 (IU*h/mL),四重研究总结（单药比较研究）：吡格列酮,vs. Met（二甲双胍） vs.SU（磺酰脲类） 血葡萄糖 HbA1c Pio = Met Pio = SU 空腹血糖 Pio Met Pio SU 血脂 甘油三酯, 高密度脂蛋白 Pio Met Pio SU 低密度脂蛋白, 总胆固醇 Pio Met Pio SU 胰岛素抵抗 降低空腹胰岛素 Pio Met Pi
