新版gmp问答汇总--sfda

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1、由该报和国家食品药品监督管理局药品认证管理中心联合推出。 由国家局药品认证管理中心解答。有关解答内容只限于所提问题本身,仅供参考。 新修订药品新修订药品 GMPGMP 实施解答(一)实施解答(一) 1.问:我厂冻干车间准备改造,目前正在设备调研,设备厂家建议在灌装线 上加装动态监测的风速测定仪,是否必须要有风速测定仪才能通过新修订药 品 GMP 认证? 答:根据药品生产质量管理规范附录一无菌药品第十条和第十一条规定,应 对悬浮粒子和微生物进行动态监测。没有明确要求对风速进行动态监测,企 业可以根据自身的具体情况,经综合评估后决定是否进行风速的动态监测。 2.问:规范要求在关键操作中对微生物进行

2、动态监测,浮游菌是否需要在全 过程进行动态监测? 答:根据药品生产质量管理规范附录一无菌药品第十一条规定,应当对微生 物进行动态监测,评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量 空气浮游菌采样法和表面取样法(如棉签擦拭法和接触碟法)等。动态取样 应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结 果。 这里强调的是对无菌生产的环境必须进行动态监测来评估微生物状况,这个 动态监测并未要求全过程进行。药品生产质量管理规范中还规定了“动态取 样应当避免对洁净区造成不良影响”。企业应对采取的监测方法和程序进行 评估。尤其要考虑到浮游菌采样过程及相关干预可能会对关键区的气流组织

3、产生影响。所以,在关键操作中对微生物进行动态监测,浮游菌不需要进行 全程动态监测。 3.问:规范规定“取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致”。如何理 解“与生产要求一致”,是与物料将被使用的生产环境一致还是与物料本身 生产的环境一致? 答:药品生产质量管理规范的完整要求为“第六十二条 通常应当有单独的物 料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或 采用其他方式取样,应当能够防止污染或交叉污染。” 药品生产质量管理规范的要求是为了控制在取样过程中引入的污染和交叉污 染风险。从风险角度看,取样的条件与被取样物料的生产条件一致不会放大 污染和交叉污染的风险,所以取样区的空

4、气洁净度级别应不低于所取样物料 将被使用的生产条件是可以接受的。 4.问:我们无菌车间要进行厂房改造,因为面积受限,工器具灭菌设备只能 安装一台湿热灭菌柜,无法安装干热灭菌柜,是否可以? 答:干热灭菌柜的主要作用是去除工器具内表面的热原(内毒素),仅进行 湿热灭菌只能完成灭菌,而无法进行热原(内毒素)的去除或降低。降低热 原(内毒素)水平有化学法、稀释法等多种方法,在无干热灭菌柜的情况 下,可以采取相应的方法和设备设施,并经过验证或确认,证明该去除热原 (内毒素)方法和设备设施的科学合理。 5.问:我们公司的冻干粉针车间正在改造设计,设备厂商告诉我们一定要使 用冻干机自动进出料系统,否则就不能

5、通过新修订药品 GMP 认证。是否一定 需要购买自动进出料系统? 答:采用设计合理性能稳定的自动化系统能够降低生产过程中的人员干预引 起的风险,但采用了自动化系统不意味着可以降低人员的无菌操作要求和意 识,也不意味着采用人工操作就不符合新修订药品 GMP 要求。企业应充分评 估人工操作的风险,采取相关措施,如:细化操作规程,加强无菌操作技能 的培训,提高无菌意识,并在生产过程加强监控,降低风险。 6.问:我们厂正在改造常规化学药品小容量注射剂生产线,有人说称量室一 定要有层流装置,是吗? 答:药品生产质量管理规范要求为:“第五十二条 制剂的原辅料称量通常 应当在专门设计的称量室内进行。第五十三

6、条 产尘操作间(如干燥物料或 产品的取样、称量、混合、包装等操作间)应当保持相对负压或采取专门的 措施,防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。” 对于物料品种较多,称量量较大且产尘较大的口服固体制剂生产车间建议采 用专门设计的称量室,称量室的设计宜采用单向流,以达到防止粉尘扩散、 避免交叉污染、保护人员的目的。对于称量物料品种较少、称量量较小且产 尘量小的物料称量操作,企业可采用适宜的方法达到防止粉尘扩散、避免交 叉污染、保护人员的目的。 新修订药品新修订药品 GMPGMP 实施解答(二)实施解答(二) 1问:我公司已对物料的供应商进行审计,是否可直接采用供应商报告作为 物料的放行依据(鉴别项

7、自己做)? 答:供应商审计并不能代替进厂的物料检验和放行。药品生产企业应按照有 关要求、产品的特性和工艺的要求等制定物料的质量标准并检验、放行。对 入厂的物料进行全项检验还是部分检验,应基于风险管理的原则,结合物料 在产品中的作用、供应商质量等情况进行综合评估决定。 如果供应商提供的是用于制剂生产的物料,则不可以直接采用供应商的检验 报告放行。仅当物料的生产企业与使用物料的企业属于同一集团公司,且运 输过程无被篡改、假冒、替换、变质等质量风险,企业可考虑直接采用物料 生产企业的检验报告作为放行依据,但鉴别项目必须由接收企业自己完成。 用于原料药生产的物料,根据药品生产质量管理规范附录二原料药第

8、十五条 的规定,生产企业“应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企 业有供应商审计系统时,供应商的检验报告可以用来替代其他项目的测 试”。同时第十七条规定,企业“应当对首次采购的最初三批物料全检合格 后,方可对后续批次部分项目的检验,但应当定期全检,并与供应商的检验 报告比较。应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准确性”。第十六条还 规定,“工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其他特殊物料或转移到本企业另 一生产场地的物料可以免检,但必须取得供应商的检验报告,且检验报告显 示这些物料符合规定的质量标准,还应当对其容器、标签和批号进行目检予 以确认。免检应当说明理由并有正式记录”。 2问:规范

9、要求由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间 产品、待包装产品和成品取样。这里经授权的人员可以是哪个部门的人?我 们目前是质量部门的人员,是否是有授权书并经过培训上岗资质即可,而不 只是由 QA 或只是由 QC 执行取样? 答:取样是质量控制的活动之一,应是质量管理部门的职责。药品生产质量 管理规范规定,质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区取样。经授权 的取样人员应当是质量部门人员,可以是 QA 人员,也可以是 QC 人员。 取样的关键是最大限度地降低取样过程中产生的污染和交叉污染,以及使样 品具有代表性,这需要对取样操作人员进行较为完整的培训及考核。无论是 QA 还是 QC

10、人员负责取样,都要经过上岗前的培训和考核并获得企业允许其 从事取样操作的授权。 3问:关于职责委托的问题:取样药品 GMP 规定是质量管理部门的职责,但 考虑污染的风险,QA 最好不进入无菌操作区域进行监控。我公司为非最终灭 菌的疫苗生产企业,现在实行 QA 委托车间进行无菌取样,QA 进行监督取 样,这样合理吗?日常环境监测的职责,需要生产操作人员协助完成,这是 不是不能将职责委托呢? 答:药品生产质量管理规范规定,质量管理部门人员不得将职责委托给其他 部门的人员。取样是质量管理部门的职责,一般不得委托其他部门的人员完 成。 质量部门人员进入无菌操作区域取样和环境监测,是常规无菌药品生产的一

11、 部分。为了降低污染风险,企业应对需要进入无菌操作区域的质量部门人员 进行充分的无菌更衣和无菌操作培训,使其能规范操作。 某些特殊产品生产过程需要对人员数量等严格管控时,由质量部门授权生产 部门或其他部门的人员予以协助取样的,需要对相关人员进行严格的培训考 核及确认,并须对整个取样过程进行监控考核,取样的职责仍属于质量部 门。 4问:关于生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人的资质要求中 “具有不少年从事药品生产和质量管理的工作经验”,质量受权人还要求 “从事过药品生产过程控制和质量检验工作”,关键人员必须具有两个区域 的工作经验吗?生产管理负责人也必须有质量管理工作经验吗? 答:按照药品

12、 GMP 对关键人员的要求,生产管理负责人、质量管理负责人和 质量受权人都在资质中提到了具有药品生产和质量管理的工作经验。在此不 能狭义地理解“药品生产和质量管理”,无论从事生产、质量控制还是质量 管理工作都是从事药品生产和质量管理工作。对于生产管理负责人和质量管 理负责人来讲,既要有从事药品生产和质量管理的实践经验,还要有管理经 验;对于质量受权人来讲因为要履行产品放行责任,则更加强调了从事过药 品生产过程控制和质量检验工作,以确保其能够正确的评估检验情况。从企 业实际执行的效果来看,具有质量管理工作经验的人去从事生产管理工作, 更能正确理解质量管理工作的重要性,更好地执行药品 GMP 中的

13、各项要求, 与质量管理部门的沟通和协调也更为顺畅。 5问:我公司企业负责人下设 2 位副总,其中一个副总负责生产部,质量 部,工程部,另一副总负责研发部,前一个副总能认为是兼任质量和生产 吗?在此基础上,质量负责人为质量部经理,生产负责人为生产部经理,是 否就可以了? 答:药品生产质量管理规范规定质量管理负责人和生产管理负责人不得互相 兼任,更多的是考虑要保证质量管理部门独立履行其职责。该企业负责人授 权该副总行使企业负责人对药品生产和质量管理的职责,该企业的质量负责 人和生产负责人分别由质量部经理和生产部经理担任,并向企业负责人授权 的副总汇报,他们之间互相独立,这样是可以的。 6问:规范要

14、求培训记录应当予以保存,请问保存时限有何规定? 答:药品生产质量管理规范对培训记录的保存时限未作规定,企业可以根据 自身实际情况合理规定保存时限。建议长期保存,至少应留存至员工离开企 业时其参与生产产品有效期后一年,以保证企业能够对产品在其生命周期内 进行相关调查。 新修订药品新修订药品 GMPGMP 实施解答(三)实施解答(三) 1.问:规范要求操作人员应避免裸手接触药品,但是在口服固体制剂生产制 作过程中,因原辅料每次来料有差异,制料要根据手感作适当调整,是否必 须要戴手套?戴手套有时感知较差,该如何解决这种问题? 答:最大限度地降低药品生产过程中的污染和交叉污染是实施药品生产质量 管理规

15、范的目的之一。避免操作人员裸手接触药品,就是为了减少对药品的 污染。 根据操作人员的手感来调整制粒操作,是口服固体制剂所用物料和工艺不稳 定的表现,说明企业对于口服固体制剂制粒工艺和物料的研究不充分,无法 合理确定工艺控制的参数和范围,也难以通过科学的、客观的方法来对物料 和生产过程进行控制。所以,操作人员依靠手感调整制粒,不仅会造成产品 的污染,还难以确保产品质量的持续稳定。 企业应建立根据历史数据制定的相应物料或产品的内控质量标准,如:使用 粒度、堆密度、紧密度、水分等指标,帮助判别物料的粒径和流动性,以代 替传统依靠手感进行各种中间控制的方法,降低药品被污染的风险,确保持 续稳定地生产出

16、符合预定用途和注册要求的药品。 2.问:规范中没有提及“消毒剂轮换”,是否说消毒剂可以不轮换? 答:药品生产质量管理规范附录一无菌药品第四十三条规定:“应当按照操 作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下,所采用消毒剂的种类应当多 于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测,及时发 现耐受菌株及污染情况。” 虽然药品生产质量管理规范没有强制规定消毒剂必须轮换使用,但实际上对 生产企业提出了更为科学的要求。企业以往通常是按照要求进行消毒剂轮 换,而对消毒剂轮换使用对洁净区消毒的效果不做研究。新修订药品 GMP 要 求企业对环境监测数据统计分析,进而确定不少于一类的消毒剂如何使用, 最终确保消毒剂在洁净区内的消毒有效性。 3.问:规范要求“生产 -内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用 专用设施(如独立的空气净化系统)和设备,并与其他药品生产区严格分 开”。这里的“生产”是否包括外包装过程(仅加包装盒和说明书)?如果 只是性激素类药品的外包装,是否需要独立的空气净化系统

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