《肾综合征出血热, 汉坦病毒肺综合征和汉坦病毒研究进展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肾综合征出血热, 汉坦病毒肺综合征和汉坦病毒研究进展（8页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1肾综合征出血热、汉坦病毒肺综合征和汉坦病毒研究进展第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心白雪帆 王平忠 王 伟 李 彧 第八届国际肾综合征出血热、汉坦病毒肺综合征和汉坦病毒（HFRS、HPS and Hanta- viruses）学术会议于 2010 年月 5 月 20 日22 日在希腊雅典举行。与会专家学者就HFRS/HPS 的流行病学、诊断、发病机制和免疫应答、治疗以及汉坦病毒的生态学、病毒与宿主的相互作用、病毒的种系发生、复制和形态发生、疫苗研制等方面进行了学术交流。下面分别予以简介。一、流行病学HFRS 虽然主要流行于亚欧大陆，但是在非洲和美洲的部分国家也时有报告。我国自2005 年
2、以来，报告病例数逐年减少，近年年发病数已降至 1 万左右。韩国自 2001 年至2010 年 5 月累计报告 4861 例 HFRS，每年报告 HFRS 300 例500 例。而日本自 1984 年后再未发现人间病例。俄罗斯 1978 年1995 年间平均年发病 3145 例，但是自 2000年2009 年 10 年间发病数明显增长，仅俄罗斯的 83 个行政区中的 58 个即累计报告 HFRS病例 74890 例，平均年发病率达到 5.2/10 万人口。不同国家的主要流行病毒型别/毒株也有所不同，我国仍以汉滩型（Hantaan virus）和汉城型（Seoul virus）为主，近年还报告了沟
3、型病毒和大别山型病毒；韩国除了上述两型病毒外，近年新发现了 Muju virus 和 Soochong virus；而俄罗斯的远东地区则以卡巴罗夫斯克（Khabarovsk virus） 、阿慕尔（Amur virus） 、符拉迪沃斯托克（Vladivostok virus）病毒为主要流行株；印尼和新加坡的主要流行病毒则为 2009 年新发现的 Serang virus（最早分离于印尼的 Serang 地区） ，泰国、柬埔寨和印度仍以泰国病毒（Thailand virus）为主。上述型别的病毒中，汉滩、阿慕尔和 Soochong 病毒为姬鼠型病毒，汉城病毒、泰国病毒、沟病毒和 Serang 病
4、毒为家鼠型病毒，特别是 Serang病毒与泰国病毒的结构上非常接近，而卡巴罗夫斯克、符拉迪沃斯托克、Muju 以及流行于日本的各型病毒（如 Hokkaido）均为平鼠型病毒。美国夏威夷大学的 Yanagihara R 等通过长期的汉坦病毒动物宿主的调查和观测，发现多种鼩鼱科（Soricidae）动物如鼩鼱（shrew）和鼹科（Talpidae）动物鼹鼠（mole）可以携带汉坦病毒，包括携带索托帕拉亚病毒（Thottapalayam virus, TPMV）的臭鼩（Suncus） 、携带 Imjin 和 Jeju 病毒的麝鼩（Crocidura） 、携带千岛湖病毒的鼩鼱（Sorex）以及携带各型
5、汉坦病毒的中国四川短尾鼩（Anourosorex squamipes）和北方短尾鼩（Blarina brevicauda） 、欧亚普通鼩鼱（ Sorex araneus） 、中鼩鼱（Sorex caecutiens） 、假面鼩鼱（Sorex cinereus） 、暗黑鼩鼱（Sorex monticolus） 、西伯利亚鼩鼱（Sorex roboratus ） 、亚洲白足鼩鼱（Crocidura shantungensis） 、日本鼩鼹（Urotrichus talpoides ） 、美洲鼩鼹（Neurotrichus gibbsii） 、欧洲普通鼹（Talpa europaea） 、东方鼹（S
6、calopus aquaticus ） 、大麝鼩（Crocidura lasiura）等。不同型别病毒与上述动物宿主的关系有所不同，有些如 Seewis病毒和 Jemez Spring 病毒有着较为广泛的动物宿主类型，前者同时被分布于不同国度和地区的暗黑鼩鼱、沼泽鼩鼱、特氏鼩鼱、漂泊鼩鼱等携带，后者同时被暗黑鼩鼱、特氏鼩鼱、漂泊鼩鼱等携带。源于上述宿主动物的汉坦病毒从结构上也可分为 3 类，一类与源于啮齿类动物的汉坦病毒同源性较强，另两类有较大差别。系统共进化分析表明，上述非啮齿类动物携带的汉坦病毒大多与其相应的宿主动物长期“和谐共处” ，共同进化，仅在偶然的情况下发生宿主动物类型的转换。上述
7、新的动物宿主的发现，不仅扩大了汉坦病毒属病毒的宿主范围，而且为这类新型宿主相关病毒的生物学特性及防控的研究提出了挑战。2近年研究发现，欧洲的汉坦病毒病的流行可能比亚洲更早，第一次世界大战期间英军在比利时北部的弗莱芒（Flanders）地区先后发生 12000 多例“战争肾炎” ，这可能是汉坦病毒病大规模流行的最早报道。此外，二战期间前苏联远东地区的军队先后发生 8000 多例流行性肾病/肾炎，病死率达 10%20%；驻扎北欧斯堪的那维亚半岛北端 Lapland 地区的德军和芬兰军队也先后发生 10000 多例流行性肾病；囚禁在前南斯拉夫的德国战俘营中也报告先后有 6000 多例流行性肾病。新近
8、研究表明，流行于欧洲大陆的汉坦病毒可以分为三类，对人类致病的病毒型别主要包括普马拉病毒（Pummala virus） 、多布拉伐-贝尔格来德病毒（Dobrava-Belgrade virus） 、Saaremaa virus 和汉城病毒（SEOV） ；对人类不致病的病毒主要为图拉病毒（Tula virus） ；第 3 类病毒主要为新近在芬兰鼩鼱中发现的若干种病毒，如 Seewis 和 Nova 病毒。近年欧洲部分国家 HFRS 的流行日渐严重，如比例时 2005 年报告病例数 372 例，瑞典 2007 年全年报告发病数达 2195 例，芬兰 2008 年报告病例数达3259 例且近 10 年
9、已有 4 年年发病数超 2000 例，德国 2007 年报告发病数 1678 例。而俄罗斯自 1995 年以来每年发病数均在 7000 例9000 例。进入新世纪以来，HFRS 已居俄罗斯所有人兽共患病毒性疾病（zoonotical virus infections）和自然疫源性疾病发病数的首位，约占上述疾病总数的 33.5%，其它依次为莱姆病（32.6%） 、蜱传脑炎（24.5%） 、钩端螺旋体病（5.4%） 、布鲁斯菌病（2.1%） 。所有 HFRS 病例中的 98.5%发生于俄罗斯的欧洲部分，10 年间平均年发病率为 6.5/10 万人口，特别是该地区的东南数州为 HFRS 的高发区。既
10、往在俄罗斯的欧洲部分主要流行病毒株为 PUUV，但近年由黑线姬鼠作为传染源、由多布拉伐病毒引起的 HFRS 逐年增多，且 97.4%的病例发生于农村地区，特别多发于俄罗斯南部的索契（Sochi）地区，发病高峰季节在 11 月次年 2 月；与此相反，由平类动物作为传染源、由 PUUV 引起的 HFRS 则主要（约 69%）发生于城市/城镇地区，农村地区发病仅占 31%，且发病高峰季节为每年的 8 月12 月。自 1993 年在美国西南部的四个州暴发流行汉坦病毒肺综合征（HPS）以来，HPS 的病例在南北美洲呈逐年增多趋势，其中 2005 年和 2006 年两年南北美洲报告病例数分别增至408 和
11、 430 例，而病死率则从 1993 年的 70.3%降至近年的 25%左右。迄今已有 9 个国家或地区报告人间 HPS 病例，包括北美洲的美国、加拿大，南美洲的巴西、阿根廷、智利、玻利维亚、巴拉圭、乌拉圭和法属圭亚那，哥伦比亚也已报告人类和啮齿类动物的感染，但未报告 HPS 病例。另外一些国家如北美洲的墨西哥、洪都拉斯、哥斯达黎加和南美洲的秘鲁、委内瑞拉已发现啮齿类动物携带病毒。截止 2010 年 2 月 16 日，美国累计报告 HPS 病例 541 例，包括被证明于 1993 年以前发生的 31 例病例。上述病例分布于全美 31 个州，其中发病数最多的 3 个州为美国西南部的新墨西哥、科罗
12、拉多和亚利桑那州，累计发病数分别为 82、70 和 62 例；16 岁以下的儿童病例低于 7%；总的病死率为 35%。与美国和加拿大的 HPS 病例相比，南美洲的 HPS 在流行病学和临床发病方面有所不同，如已报告 HPS 的人-人传播、血清抗体在某些疫区的阳性率较高（自 1%7%不等） 、儿童发病率较高、病死率较低（10%40%不等） 、轻症和非典型病例较多等。非洲是否存在汉坦病毒及汉坦病毒病一直是令人关注的问题，本次会议上，Klempa B代表德国和斯洛伐克的相关课题组报告了他们在非洲进行的流行病学调查，在用 RT-PCR 对西非几内亚捕获的 18 属的啮齿类和 1 个属的鼩鼱共计 112
13、9 只动物的标本进行汉坦病毒基因扩增后，仅在 2 只动物获得了阳性结果，其中 1 个阳性扩增产物来自 2004 年 1 月捕获的毛鼠属（Hylomyscus）动物，另一个扩增产物来自鼩鼱科的麝鼩（Crocidura） 。基因测序和同源性分析表明，前一株病毒 Sangassou（因相关动物捕获于靠近 Sangassou 村的森林而得名）的基因序列与汉滩型、汉城型和多布拉伐型等鼠科相关病毒（Murinae associated virus）最为接近，而后一株病毒 Tanganya（相关动物捕获于几内亚 Tanganya 村附近的草地）的基因序列介于鼠科相关病毒与棉鼠科相关病毒（Signodonti
14、nae associated virus）之间。3应用分离获得的 Sangassou 病毒、表达的病毒抗原及免疫血清建立的血清学方法（IgG-ELISA、IFA、WB 和 FRNT）对三个相关疫区的居民所做的血清流行病学调查表明，ELISA+IFA+WB/FRNT 3 项检测同时阳性的百分率自 1.1%4.4%不等。二、发病机制和免疫应答汉坦病毒感染人体后以毛细血管和小血管的内皮细胞为主要靶细胞，在感染数周内引发以发热、出血、肾损和血管渗漏（vascular leakage ）为主要临床表现的临床综合征。HFRS和HPS的主要病理基础为血管内皮屏障功能的破坏、肾脏及肺脏等微小血管非常丰富的脏器
15、的严重损伤、血小板失能等，然而迄今血管内皮损伤的具体机制仍未明确。近年研究业已表明，3整合素是致病性汉坦病毒感染的主要受体，并且可能参与了血管屏障功能的维持。因此，3整合素在汉坦病毒感染入胞及发病中的作用受到越来越多的关注。（一）3整合素概述整合素是分布于多种动物细胞表面的一类粘附分子。同一种整合素可以表达在多种细胞表面，而同一种细胞也可以表达几种不同的整合素。依据亚单位的不同可将整合素分为不同的亚群。3整合素亚群只有两个成员：v3和b3。这类粘附受体能够介导细胞-细胞、细胞-胞外基质之间的粘附，以及细胞与某些病原体之间的作用。对于维持组织的完整性、促进细胞的移动、调节基因表达以及细胞粘附、分
16、化和存活均至关重要。v3整合素广泛表达于人体的内皮细胞、巨噬细胞、血小板、巨核细胞、单核细胞及某些活化的白细胞、平滑肌细胞、破骨细胞表面；在新生血管内皮细胞中高表达，在静息的内皮细胞表面表达水平相对较低。b3整合素主要表达于血小板及巨核细胞表面，在单核细胞、粒细胞、肥大细胞表面也有表达，在血小板聚集及血栓形成中有重要作用。在静息细胞中该受体受到抑制，但是在受到凝血酶和或血小板激活剂等的刺激以后活化，能介导纤维蛋白原与其配体结合。2.3 整合素的构象变化和亲和力调控3整合素是由跨膜糖蛋白和亚单位组成的异源二聚体。和亚单位分别由胞外结构域、单一的跨膜结构域和短小的胞内结构域组成 (图 1a)。整合素晶状体结构的胞外域非常复杂，静息状态下呈致密的V 型构象，由一个“头” 部和两条弯曲的“腿”组成( 图1b) 。亚单位中的片层结构域和位于亚单位中的I 结构域并排分布，组成了能与含有RGD序列的配体结合的“头部 ”结构域。3整合素的两条“腿”,一条由亚单位中的“Thigh”、
