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1、聚氨酯抗凝血材料的研究进展摘要：聚氨酯由于其优良的抗凝血性能和良好的物理机械性能而成为目前研究和应用最广的一种生物医用高分子材料。本文就经典聚氨酯材料、接枝型聚氨酯、离子型聚氨酯及其它具有良好发展前景的聚氨酯抗凝血材料的研究进展作扼要综述 6。关键词：抗凝血材料、聚氨酯、聚醚分子量1 引言人类使用天然高分子化合物，如丝、棉、麻、毛、胶、漆等已有几千年的历史。古代虽然没有现在化学知识，但许多天然高分子利用过程中都涉及到了化学过程，如大漆、桐油、骨胶、发酵等等 3。上百年前，人们已开始利用硫磺与天然橡胶形成弹性体，到了近代，人们开始利用化学知识进行高分子反应，比如，纤维素改性是典型的高分子化学反应
2、，通过它获得了赛璐璐制作的乒乓球、炸药，以其他改性纤维素制作的织物和胶黏剂等，在特殊条件下的选择性高分子化学降解反应使人类得到甲醇、乙醇在化学的各个领域中，高分子科学是相对年轻的学科。它的发展，使人类通过合成化学，获得了社会发展必需的且不可替代的高分子，不仅丰富了化学科学，而且为材料科学、生命科学、凝聚态物理和信息科学与技术的发展做出了贡献。高分子合成化学近年的一些重要进展包括: 可控自由基聚合、树枝状高分子、活性配位聚合、某些芳香化合物可控偶联或缩聚反应、易位( 开环) 聚合、二氧化碳与环氧烷类的交替聚合、点击聚合、动态聚合物等。我国学者在这些领域都取得重要进展。生物医用高分子领域是与人类健
3、康与生活质量密切相关的分支学科。利用合成高分子的特殊性能，研究医用高分子材料的工作已广泛受到重视。牙科材料是最早研究并获得应用的医用高分子，其难点依然很多，生物相容性与力学性能仍是主要问题，快速光固化高分子单体或预聚物的研究还要求最好能消除聚合收缩，以避免形成缝隙。从眼科材料来说，用于白内障患者的人工晶体是一种光学性能、生物相容性都很好的高分子材料，最好的是具有形状记忆功能的，只需几毫米的创口; 隐形眼镜也是特殊的合成高分子，至于广泛替换玻璃的树脂镜片，更是视力矫正的首选。各种医用高分子植入体的研究与应用对医用高分子研究提出了许多挑战。同时，医疗过程中的用于体外的高分子材料还有许多重要研究需求
4、，如用于血液透析治疗肾病的选择性吸附高分子、血液储存塑料袋、塑料注射器和静脉点滴塑料瓶与管等。在生物工程中所用的高分子材料一般统称为高分子生物材料 11、12 。下面本文将重点介绍高分子生物材料的研究进展和发展趋势。2 血液相容性材料和血液在材料表面的凝血机理血液相容性材料的研究已持续了几十年。由于很多体内植入材料和半体内应用的材料均和血液相接触, 这方面研究一直受到广泛的重视。大量研究表明, 血液与外界材料相互作用的机理十分复杂,当普通的生物医用材料与血液接触时，在1到2分钟内就会在材料表面产生凝血现象。一般认为：血液的凝血分为两个过程。首先，血浆在几秒钟内蛋白吸附在材料表面，形成厚度大约2
5、0nm 的蛋白质吸附层。这一过程对血栓的形成起重要作用,而且与材料的表面性质密切相关。其次，吸附在材料表面的蛋白质变性,在Ca 2+存在的条件下,将引起血小板的粘附、聚集、释放反应，结果导致血小板血栓的形成 1。与此同时， 血液中的凝血酶原通过级联反应的方式被快速激活，生成凝血酶。凝血酶催化可溶性的纤维蛋白原转化为不溶的纤维蛋白。纤维蛋白自发地聚合形成纤维网，加上被吸附积淀下来的血小板，使血液的流动性下降，最后凝结成块状物即形成血栓。如图1、2 3。在形成血栓的整个过程中，蛋白质的吸附和血小板的粘附、聚集及释放反应还有促凝酶的产生，协同作用，相互促进，不断加速血栓的形成。因此其中最核心的过程是
6、蛋白质吸附层的存在导致血小板粘附而出现的凝血。图1 材料表面与血液的初始相互作用图2 可能的凝血机制根据这一假说, 以各种方式降低材料表面吸附性能, 减少材料与血液中蛋白质细胞相互作用成为重要的研究方向之一。3 经典聚氨酯材料聚氨酯材料是指在分子主链上含有较多氨基甲酸酯基团的一类聚合物。自从1937 年德国Farben公司Bayer等合成聚氨醋以来, 已形成了包括聚氨酯软、硬泡沫、聚氨酯弹性体、聚氨酯塑料等一系列强度和刚性不同的产品。1967 年, Boretor和Pietrce 等首次将嵌段聚醚聚氨酯(Segmented Polyether一Urethane,简称SPEU) 弹性体植人狗体内
7、, 四周后未发现凝血现象。并且在血液环境下,SPEU的机械强度也凌有明显变化。这表明SPEU兼具生物稳定性和抗凝血性能,是一种较为理想的生物医用高分子材料。此后, 人们研究开发了大量的聚醚聚氨酯生物医用材料, 并形成了一系列具有实用价值的商品化聚醚聚氨酯生物医用材料(见表l)。用这些材料制成的人工心脏、人工心脏瓣膜、人造血管、助搏器血囊等均显示出较好的抗凝血性能。例如，用聚氨酯材料作为心房、心室的Javik一7型人工心脏, 于1982年植人美国犹他州61岁的Clerk 医生体内, 使他多活了112 天。此后其它几例Javik一7型人工心脏的临床应用也有较好的结果。表1 具有实用价值的商品化聚醚
8、聚氨醋生物医用材料从结构上看, 这类嵌段聚氨醋是由软、硬段交替组成的多嵌段共聚物。硬段包括脲基和氨基甲酸酯, 含量一般小于40%；软段通常为聚醚二元醇、聚丁二烯、聚硅氧烷等。一般硬段通过氢键作用相互聚集形成微区而分散在构成连续相的软段微区的基体中, 形成微相分离结构。大量的研究显示经典的聚氨酯抗凝血材料的抗凝血性能与材料表面的这种非均相结构密切相关。1972 年, Lyman等人用4,4一二苯基甲撑二异氰酸酯(MDI)，聚环氧丙烷(PPG)通过乙二胺扩链合成了嵌段聚醚聚氨酯。研究表明, PPG 的分子量对血液相容性和血浆蛋白质的吸附都有较大影响, 当PPG的分子量为1025时观察到最佳值。由此
9、,他们认为嵌段聚氨酯的血液相容性与微区尺寸的大小密切相关。Takahara进一步研究了软段分子量的影响, 发现随聚醚分子量的降低, 软段与硬段微区间相混合程度增加与材料血液相容性的下降存在良好的对应关系。因而, 进一步证实了嵌段聚氨酯的血液相容性与材料的微相分离结构密切相关。Takahara等还用含有不同亚甲基数的脂肪族二胺作扩链剂合成了一系列嵌段聚醚聚氨酯(SPEU), 发现SPEU表面的血小板粘附量与二胺中的亚甲基数存在锯齿形的关系: 即二胺中亚甲基为偶数的SPEU比亚甲基为奇数的SPEU具有较好的血液相容性。红外分析结果显示: 与亚甲基为偶数的二胺相对应的SPEU中, 氢键浓度高, 即硬
10、段间结合较强, 微相分离明显。DSC分析也显示与奇数亚甲基二胺对应的SPEU有较高的玻璃化转变温度, 转变区也较宽, 微相分离较不明显, 即软段和硬段微区间的相混合程度较大。因此, 血液相容性与扩链剂中亚甲基数的锯齿形关系本质上还是和软、硬链段间的微相分离程度有关。关于微相分离结构材料对抗凝血性的贡献, Nakajilna提出了覆盖控制模型(capping control) 理论(图3)。当微相分离材料和血液接触时, 立即就会吸附血浆蛋白质。而这种血浆蛋白质的吸附是为材料表面微相结构所控制的, 亲疏水性不同的蛋白质被选择性地吸附在不同微区。这种特定的蛋白质吸附层结构不会激活血小板表面的糖蛋白,
11、血小板的异体识别能力就体现不出来, 从而阻碍凝血的发生(图3(b)。图 3 覆盖控制模型(capping control)此外, 在研究由司司软段合成的嵌段聚氮醋的抗凝血性能时, Takahara 发现对不同的聚醚软段, 聚氨酯表现最佳抗凝血性的聚醚分子量是各不相同的。在PEG一PEU(聚二亚甲基醚聚氨酯)，PPG一PEU, PTMG 一PEU (聚四亚甲基醚聚氨酯) 材料表面,聚醚分子量分别为600, 1000和1900时变形的血小板数目出现最低值。同时, 吸水量的测定表明:聚醚材料表面亲水性的递增次序为PTMG PPG PEG。也就是说随聚醚表面亲水性的增加, 聚氨酯呈现最佳抗凝血性的聚醚
12、分子量降低, 这表明除了嵌段的微相分离程度和微区尺寸对材料的抗凝血性有影响外, 嵌段聚氨酯的表面亲水一疏水平衡对材料的抗凝血性也有影响。4 接枝型聚氨酯抗凝血材料由于生物医用材料本身特点的局限性, 对材料的表面进行接枝改性, 也就成为提高其抗凝血性的一种重要手段。鉴于聚氨酯材料的抗凝血性能本质上取决于材料的表面性质, 那么就可以通过表面接枝反应, 在聚氨酯表面接枝各种功能性侧链, 以对经典的聚氨酯抗凝血材料进行改性。这样可在保留聚氨酯基材本体优越性能的基础上, 进一步提高聚氨酯材料表面的抗凝血性能。提高材料表面的亲水性，可以降低表面自由能。表面的亲水性及自由能与血液成分的吸附、变性等有密切联系
13、。提高材料表面亲水性，使表面自由能降低到接近血管内膜的表面自由能值，可取得抗血栓性能。聚氧乙烯(PEO) 由于其独特的高亲水性和高流动性，呈现出良好的生物惰性，可阻抗多种蛋白质和血细胞的黏附，是一种改善高分子材料血液相容性的理想材料。乙二醇聚合物( PEG、OEG) 因具有高亲水性、柔韧性、无毒性及无免疫原性等特点，被广泛地应用于表面改性。PEG 因为在溶液中具有很高的链稳定性以及很大的排斥体积，能阻抗其他分子的影响。分子模拟能在分子水平上研究表面的蛋白质吸附，模拟结果是实验结果的补充。Ikaka在研究材料一血液相互作用的表面物理化学行为基础上, 指出极端亲水性的表面和极端疏水性的表面都具有良
14、好的血液相容性。极端亲水性表面由于与界面的亲合性较大, 从而使界面自由能大大降低, 减少了材料表面对血液中多种组份的作用, 因而呈现优良抗凝血性能。而具有极端疏水性表面的材料, 由于其表面自由能低, 与血液各组份的作用小同样可能呈现优良抗凝血性能。此后人们通过铈盐引发、过氧化物引、辐射接枝聚合、光引发接枝聚合等各种表面接枝方法将丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺及其它一些亲水性单体接枝聚合到聚氨酯及其它一些生物医用材料表面(表2), 形成了一系列亲水性聚氨酯表面。血液相容性评价表明, 这类表面确实具有优良抗凝血性能。而Han等采用表面化学接枝反应在SPU表面接枝上全氟代烷基后, 发现这种极端疏水性的聚氨酯
15、表面也具有和极端亲水性的PEG 链接枝聚氨酯相当的抗凝血性能。在接枝型聚氨酯的一系列研究中, 具有长PEG 接枝链表面的抗凝血性能尤其引人注目。 事实上, 不仅在SPU 表面, 而且在硅橡胶、聚氯乙烯、聚乙烯表面, 接枝PEG 链均不同程度地提高了材料的抗凝血性能, 因此具有长PEG 接枝链的表面被普遍认为是一种改善材料抗凝血性能的理想表面。Nagaoka 等通过研究, 对PEG 接枝链的抗凝血机理提出了以下假设: 由于PEG 是一种高度亲水性和柔顺性的分子链, 因而PEG 一方面可与水结合形成水合PEG链, 以通过位阻排斥作用阻碍血液组份的吸附。这种阻碍作用随PEG 链的增长而增大(图4(a
16、)。另一方面, 水合PEG 链的快速运动可影响血液一材料界面的微区流体力学性质, 即与柔性PEG 链段结合的水微流阻止了蛋白质在材料表面的停滞、粘附与变性(图4(b)。基于这种假设, 单端接枝的PE G 链由于具有长的、自由运动的亲水链, 应是一种理想的抗凝血表面。实验结果与此假设基本相符, 如Kim 等人在Biomer : 上接枝PEG 后, 确实发现这种单端接枝的模型化合物大大降低了血小板在材料表面的粘附。当接枝PEG 分子量为1000 时, 在Biomer一PEG 表面的血小板粘附量仅为Biomer 基材的l/2。其它一些接枝PEG 链的SPEU 也同样显示出较好的抗凝血性能 (见表3)。Jiang 及其同事通过分子模拟研究发现，PEG 的长链通过构象的弹性变化阻碍蛋白质吸附到材料表面。高表面密度和长链的PEG 表现出较好的阻抗蛋白质吸附性能。OEG 链短，堆积密度厚，不易通过构象变化来阻抗蛋白质吸附。但是OEG 通过氢键作用，其表面极易形成一层牢固结合的水屏障，并且当OEG 表面密度适中
