实验室管理制度与风险评估2

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1、样品标示与包装,样本的标签应包括批号、抽取样本的容器编号、抽样数量和抽样目的等信息。 取样后应恢复原包装要求 密封 标示,样品标示与包装,样本储存的容器： 应不与抽取的样本发生相互作用，也不允许污染样本。 应根据抽取的药品或相关物料的储存要求，在避光、隔绝空气和防潮的条件下保存样本。 容器需要严封并最好有防盗装置。 液体样本用具有惰性密封垫的螺口盖密封，防止内容物的挥发。 对光敏感的物质应使用棕色玻璃容器或金属箔或深色纸包裹于无色玻璃容器。 顶部空间应减少到最小以减低可能的样本降解。片剂或颗粒等固体药物制剂，可以将药品完全充满容器或者用适当的物质填充剩余的空间,样品标示与包装,样品标示与包装,

2、样品标示与包装,储存样本的容器标示内容： 样本类型、样本名称、标识代码、批号、代码、数量、抽样日期、储存条件、注意事项和容器编号等适当的详细信息。 不同检测项目的样品应分开储存。,取样记录,序列号： 地点/抽样地点： 抽样日期： 抽样人员姓名： 抽样产品名称、规格、剂型（片剂，胶囊等）； 批号： 生产日期： 有效期： 生产企业名称： 抽样单位数(片剂、胶囊剂等)： 样本物理状态/外观的简要描述：,实验管理样品管理,实验样品 来样样品 正常样品 临时样品 验证样品 剩余样品,实验管理样品管理,样品接收与储存 风险：不能及时安排检验时，样品的存放条件不合适：如需阴凉存放的样品，放在普通环境，导致样

3、品变质或被污染。 措施：事先了解样品的性质，并根据性质采取相应的存放条件，且存放时间不宜过长。 案例 电导率监测时限 有毒和无毒存在同一存储区 高活性和低活性物质存放在同一区域,试验管理样品管理,样品分发 风险：样品分发错误：直接导致结果错误 措施：需认真核对标签，确定无误后发放 剩余样品 留样 EHS处理,实验管理留样,新版GMP要求 第二百二十五条 企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。 留样应当至少符合以下要求： （一）应该按照操作规程对留样进行管理；（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品,实验管理留样,（三）成品的留样

4、： 1.每批药品均应当有留样：如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市场销售包装的成品； 2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装； 3.每一批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）； 4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应处理措施； 5.留样观察应当有记录； 6.留样应当按照注册批准的储存条件至少保存至药品有效期后一年。 7.如企业终止药品生产或关闭的，应当将留样转交受权单位保存，

5、并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。,实验管理留样,（四）物料的留样： 1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不比单独留样； 2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要； 3.出稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短； 4.物料的留样应当按照规定的条件储存，必要时还应当适当包装密封。,实验管理留样 样品留样风险点 代表性 留样量 留样样品包装 保存

6、条件 保存时间 定期观察,实验管理留样,样品留样代表性 成品留样每次、每条线、随机取留样。 样品留样量 每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批 准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外），物料的留样量应当至少满足鉴别的需要 留样量不够，无能完成必要的检测需要 需要考虑OOS样品量,实验管理留样,留样样品包装 留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装 风险点 留样包装与实物包装不一致 未采用惰性材料 单层包装 不同检验项目分开,实验管理留样,样品贮存 留样室验证 温度连续监测 提高或降低留样温度（常温放阴凉放常温）,实验管

7、理留样,样品的取用和观察 取用应有指令、记录 定期进行观察,实验管理留样,留样期限 留样应当按照注册批注的贮存条件至少保存至药品有效期后的一年。除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年 原辅料 中间产品 成品,实验管理检验,第二百二十三条 物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求： （一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验； （ 四）检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致；,实验管理检验风险与控制,实验管

8、理检验风险与控制,实验前确认 实验器材确认 清洁、灭菌效期 试药试剂确认 外观质量 效期 实验条件 温湿度 清洁,实验管理检验风险与控制,实验过程 依法操作 独立复核,实验管理检验风险与控制,色谱法风险 HPLC GC TLC 着重检查 柱（介质）档案 流动相（pH，缓冲液等等） 检测器（波长） 流速 进样量 清洁和再生,实验管理检验风险与控制,红外光谱中的风险 标准品遗失 聚苯乙烯薄膜 过时的标准图库 低质量光谱 “指纹区”扫描 指纹区峰比对差 扫描速度不对 扫描速度不一致,实验管理检验风险与控制,天平 没有记录天平的编号 没有作每天的校正 线性 零点加2个点（使用范围内） 砝码遗失 没有定

9、期的校验 天平室设计不合理 气流影响 桌子的稳定性,实验管理检验风险与控制,pH计 缓冲液 缓冲液的配制没有记录 只进行单点校正？ 缺少批号的记录 温度补偿？,实验管理检验风险与控制,实验记录与数据管理 有效数字的取舍不正确。 原始记录数字抄写错误。 计算错误。 计算时未考虑室温变化对标准溶液浓度的影响。 实验报告 清洁,实验管理OOS/OOE,新版GMP要求 第二百二十四条 质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。,实验管理OOS/OOE,实验过程偏差 实验结果偏差,实验管理OOS/OOE,OOS/OOE调查处理流程

10、 现状 紧急情况处理 偏差可能出现的原因 调查方案 调查过程 方案的扩大调查 调查报告 采取的CAPA CAPA风险评估 影响产品风险评估,实验管理OOS/OOE,实验条件 确定所用设备和原料 状态 试剂的使用期限 生产日期和失效日期 标签上的注意事项 失效日期 相对湿度 光照 温度 清洁工作： 实验室/桌子/仪器,实验管理OOS/OOE,实验调查 错误来源 操作方法操作不当 使用不正确标准品 简单的计算错误 错误调查 向管理员报告OOS结果 管理员和分析员共同讨论 讨论测试程序是否正确 检查仪器是否正确 审核包括OOS结果的全部记录,实验室扩大调查,扩大调查 取样 供应商调查 生产 ,实验室

11、扩大调查,复验：用相同的实验样品或由取自某批次的原始样品中得到的或者制备的新的实验室样品来重复一个实验 复验：如果实验室调查研究是无结论的不能指定OOS或非典型性结果的原因，通常进行的行动程序就是复验 “反复检验至合格”是不可以的 复验必须按照既定的SOP进行 由另一名分析员进行 必须预先确定复验的次数 结果可以取代原先的结果,实验室扩大调查,存在争议 重新取样的依据： 样品不具代表性 样品配制差错 样品被全部消耗 如检验和复验均不合格，重新取样的结果不得作为依据,OOS调查文件,调查文件 1.分析人员错误，一定要有确实的证据和支持材料。 2.调查过程和结论应以书面文件保存。 3.书面文件包括

12、每步调查的过程。 4.最终的评价、结论和更正措施应与调查报告一起放在中心文件保存。 调查时间在20个工作日内,持续稳定性试验,第三节 持续稳定性考察 第二百三十一条 持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。 第二百三十二条 持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。

13、 第二百三十二条 持续稳定性考察应当有考察方案，结果应当有报告。用于持续稳定性考察的设备（尤其是屋内定向试验或设施）应当按照第七章和第五章的要求进行确认和维护。,持续稳定性试验,第二百三十四条 持续稳定性考察的时间应当涵盖药品的有效期，考察方案应当至少包括以下内容： （一）每种规格、每个生产批量药品的考察批次数； （二）相关的物理、化学、微生物和生物化学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法； （三）检验方法依据； （四）合格标准； （五）容器密封系统的描述； （六）试验间隔时间（测试时间点）； （七）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的 中华人民共和国药典规定的长期稳定性试验标

14、准条件）； （八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。,持续稳定性试验,第二百三十五条 考察批次和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产。 第二百三十六条 某些情况下持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。 第二百三十七条 关键人员，尤其是质量授权人，应当了解持续性稳定考察的结果。当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时，则相关

15、各方之间应当有书面协议，且均应当保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查。,持续稳定性试验,第二百三十八条 应当对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，企业都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应当实施召回，调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门。 第二百三十九条 应当根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段性结论，撰写总结报告并保存。应当定期审核总结报告,持续稳定性风险与控制,稳定性风险点 实验设备及温度记录 控制的温度/湿度记录 样品包装 实验项目：是否与法定标准一致 方法验证没有？ 稳定性指示性方法 与

16、方案的差别 时间点缺少 不适当的时间点 数据评估,持续稳定性试验,用于持续稳定性考察的设备： 尤其稳定性试验箱要经过确认和维护，确保能持续提供试验要求的条件，并有连续监控数据记录和应急措施。 储存条件： 应当采用与药品标示贮存条件相对应的 中华人民共和国药典规定的长期稳定性试验标准条件。,持续稳定性试验,稳定性留样的选择： 上市产品：加速、长期 考察批次数和检验频次：通常情况下，每种规格、每种包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次。应当能够获得足够多的数据，以供趋势分析。考察时间应该涵盖所有预期的有效期，中间取样点的设置主要考虑药品稳定性和剂型特点 重大变更或生产和包装有重大偏差的药品当列入稳定性考察 重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察。,稳定性试验方法 药物稳定性考察，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其它变化所产生的产物）的检验方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性 通常与成