0 经典化学合成反应标准操作经典化学合成反应标准操作 芳胺化反应芳胺化反应 目目 录录 一．前言一．前言 . 1 二．影响二．影响 Buchwald 反应的因素及反应的因素及 Buchwald 反应的应用反应的应用 . 2 2.1 卤素对反应的影响卤素对反应的影响 2.2 取代基团电子性对反应的影响取代基团电子性对反应的影响 . 2.3 配体对反应的影响配体对反应的影响 2.4 胺与苯基三氟甲磺酸酯的反应（胺与苯基三氟甲磺酸酯的反应（Triflate）） . 2.5 对伯胺及仲胺的选择性对伯胺及仲胺的选择性 2.6 对手性的对手性的影响影响 2.7 与吡咯及吲哚的反应与吡咯及吲哚的反应 2.8 关环反应关环反应 . 2.9 卤代苯转化为苯胺反应卤代苯转化为苯胺反应 三．反应操作示例三．反应操作示例 3.1 典型操作一典型操作一 3.2 典型操作二典型操作二 四、参考文献四、参考文献 . 经典合成反应标准操作—芳胺化反应 Page 1 of 10 概概 述述 取代的芳胺、酰基芳胺及芳醚类化合物在药物化学中有着重要的作用， 长期以来 一直没有一个较为通用的、温和的方法制备他们。
近几年来，Buchwald 和 Hartwig 课题 组针对金属催化的芳胺、酰基芳胺及芳醚化研究取得很大进展，形成了一类成熟的合成 方法 1．芳胺化反应．芳胺化反应 1.1 前言前言 一般取代芳胺的合成以前主要有以下两种方法：一是从芳香胺出发，通过烷基化或 还原胺化等方法可以获得但卤素烷基化很难用于合成不同的双取代和环烷基的芳胺； 还原胺化对于位阻酮及芳香酮，反应很难进行[1] [2]同时这一方法无法用于二芳胺和三 芳胺的合成 ArNH2 + R1R2 O R1R2 N Ar 还原 R1R2 HN Ar ArNH2 RX Ar N R H 另一种方法为 Ullmann 缩合，反应中需要高温，对于有敏感基团的化合物则不能使 用[3] [4] ArNH2XR Cu Ar H N R + 1983 年 Migita[5]等首次报道用钯催化进行芳胺化反应，但此反应需用定量的锡试 剂，锡试剂为有毒物，为这反应的明显不足之处且此反应仅限于仲胺 经典合成反应标准操作—芳胺化反应 Page 2 of 10 1995 年 Buchwald[6] 和 Hartwig[7] 报道了钯催化芳卤代物的胺基化反应。
经过近几年的研究和发展，钯催化芳胺化反应已取得很大进展，形成了一类成熟的 合成方法，我们称之为 Buchwald-Hartwig 芳胺化反应反应的机理如同其它钯催化的 反应，分为氧化，加成，消除反应，如下图所示： LnPd(0) LnPdii Ar X LnPdii Ar N(R')CH2R Ar-X HN(R')CH2R ArN(R')CH2R LnPdii Ar H N HR R' Ar-H LnPd(0) 如图中左边所示，在卤素被消除生成芳烃及胺的消除生成亚胺是其经常的副反应 这类反应目前已被广泛应用在有机合成中相对于其它的芳胺化反应，此反应对底 物有广泛的适用性 对于富电子或缺电子的溴苯类化合物， 吡啶溴化物， 对于脂肪伯胺、 仲胺，芳香伯胺、仲胺，吡啶胺甚至吡咯均有很好的收率 1.2 影响影响 Buchwald 反应的因素反应的因素 1.2.1 芳香环的离去基团芳香环的离去基团对反应的影响对反应的影响 一般来说碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化物氯化物相对于溴化 物反应需要更高的温度后者在常温下即能反应，前者则需要高温[8] 经典合成反应标准操作—芳胺化反应 Page 3 of 10 MeBr +HN(Me)Ph Pd2(dba)3 (1 mol% Pd) L (1.5 mol%) NaOt-Bu,DME,RT,24h MeN(Me)Ph 95 % NMe2 Cy2P L MeCl + HN(n-Bu)2 Pd2(dba)3 (0.5 mol% Pd) L (0.75mol%) NaOt-Bu,tol,100 oC,24h MeN(n-Bu)295 % 与溴苯类似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反应生成苯胺。
采用和溴苯类似的反 应条件，对于中性或富电子的三氟甲磺酸酯都有较好收率但对于缺电子的三氟甲磺酸 酯收率却较低，原因是叔丁醇钠会水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸铯代替叔丁醇钠则 可避免水解，也可得到高的收率[11] 1.2.2取代基团电子性对反应的影响取代基团电子性对反应的影响 推电子或吸电子取代的苯的溴化物都有较好的收率[9]，吡啶溴化物也有较好的收率[10] N Br +HN(Me)Ph Pd2(dba)3 (4 mol% Pd) BINAP (4 mol%) NaOt-Bu, tol, 70 oC, 12h N N(Me)Ph86 % 1.2.3 配体对反应的影响配体对反应的影响 配体对反应的影响很大，不同的配体收率差别很大[8]而且针对什么样的底物用什 么配体，没有一个清楚的规律，这也是 Buchwald-Hartwig 芳胺化反应一个最大的遗憾 经典合成反应标准操作—芳胺化反应 Page 4 of 10 因此有时对不同的底物在做反应时经常要对反应的配体进行优化 一般常用的钯催化剂为：Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 配体为：P(t-Bu)3, BINAP, P(o-tolyl)3, Xantphos 等。
Br+ HN Me Pd(OAc)2 (0.025 mol% Pd) Ligand (0.1mol %) NaOt-Bu o-xylene,120 oC,3 h N Me GC yield 95 % using P(t-Bu)3 18 % using BINAP 5 % using P(o-tolyl)3 Pd2(dba)3 (2 mol% Pd) Ligand (3 mol %) NaOt-Bu tol,80 oC,4 h Br Me Me + HN(Me)Ph N(Me)Ph Me Me 79 % using BINAP 5 % using P(o-tolyl)3 1.2.4 对伯胺及仲胺的选择性对伯胺及仲胺的选择性 Buchwald 反应还对伯胺和仲胺有一定的选择性，优先和伯胺反应[12] 1.2.5 对手性的影响对手性的影响 对于-位有手性的胺，配体对手性的影响很大P(o-tolyl)3作配体，ee 值急剧减 少而用消旋 BINAP，ee 值基本没有减少[13] BrPh+ H2NPh Me 99 % ee Pd2(dba)3 (4 mol % Pd) Ligand (4 mol%) NaOt-Bu tol, 70-100 oC, 18 h N H Ph Ph Me 80 % yield, 70 %ee using P(o-tolyl)3 86 % yield, 99 % ee using ( + _ ) BINAP 经典合成反应标准操作—芳胺化反应 Page 5 of 10 1.3 Buchwald 反应的反应的应用应用 1.3.1 与吡咯及吲哚的反应与吡咯及吲哚的反应 运用 dppf 作配体，取代溴苯和吡咯及吲哚也能反应，而且有很好的收率 [14]。
1.3.2 关环反应关环反应 分子内，溴可与伯胺或酰胺偶联高产率关环生成吡啶或吡咯[15] [16] 1.3.3 卤代苯转化为苯胺反应卤代苯转化为苯胺反应 二苯甲基亚胺与碘化苯或三氟甲磺酸酚酯在钯催化下可高产率生成苯基亚胺，而二 苯甲基可在羟胺，醋酸钠或盐酸，四氢呋喃条件下温和脱去[17] [18]此方法为卤代苯转 化为苯胺提供个很好的途径 经典合成反应标准操作—芳胺化反应 Page 6 of 10 1.4 Buchwald 反应反应操作示例操作示例 Buchwald 反应常用的钯催化剂为：Pd2(dba)3, Pd(OAc)2， 常用配体为：P(t-Bu)3, BINAP, P(o-tolyl)3, Xantphos, 常用碱有： Cs2CO3， t-BuOK， t-BuONa， 常用溶剂有甲苯， 二甲苯，1，4-二氧六环 催化剂和配体无固定搭配，常用效果较好的配体为 Xantphos 和 BINAP对于底物 为苯环类化合物，溶解性较好化合物，常用甲苯作溶剂；对于杂环类反应，溶解性不好 的底物常用 1，4-二氧六环作溶剂溴化物与胺的偶联常用 t-BuOK 或 t-BuONa 作碱， 三氟甲磺酸酯与胺的反应常用 Cs2CO3作碱。
反应需在无水无氧条件下进行，一般回流反应操作基本相似 1.4.1 Buchwald 反应示例一反应示例一 An oven-dried Schlenk tube was charged with cesium carbonate which had been finely ground with a mortar and pestle (1.4 eq) in a nitrogen-filled glovebox. The tube was capped with a rubber septum and removed from the glovebox. The tube was then charged with Pd2(dba)3 or Pd(OAc)2 and BINAP or PPF-OMe, and purged with argon. The aryl bromide (1.0 eq), the amine (1.2 eq), and toluene (2 mL/mmol halide) were added, and the mixture was heated to 100 oC with stirring until the starting material had been consumed as judged by GC analysis. The mixture was cooled to room temperature, diluted with ether (20 ml), filtered, and concentrated. The crude product was then purified by flash chromatography on silica gel. 1.4.2 Buchwald 反应示例二反应示例二 Pd(OAc)2 (0.025 mol%) and P(t-Bu)3 or Xantphose (0.10 mol%) (Phosphine/Pd=4:1) were added to the suspension of aryl halide (40 mmol), diarylamine (40 mmol) and NaOtBu (48 mmol) in o-xylene (60 mL) in N2 atmosphere. The mixture was heated for 3 h at 120 oC. Subsequently, it was cooled to room temeperature. H2O (60 mL) was added to it, the organic layer was separated and concentrated. The crude product was then purified by flash chromatography on silica gel or re-crystallization with MeOH/THF. 经典合成反应标准操作—芳胺化反应 Page 7 of 10 1.5 。