氨基水杨酸在炎症性肠病中的应用

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1、氨基水杨酸(盐)制剂在炎症性肠病治疗中的应用,UC CD,IBD 患病率 (每10 万人口) 发病率(每10 万人口) 北美洲 26.0198.5 3.114.6 欧洲 8.3214.0 0.79.8 中国大陆 11.6 1.4, UC表现为活动和缓解交替, 约 50%的患者在缓解后复发。病程超过 30 年的患者,有 30%以上行结肠切除术。 CD在诊断的最初 10 年里, 至少有 50%的患者需要手术治疗, 最后70%需要手术治疗。,2004 年，英国胃肠病学会（BSG）的“临床服务”（Clinical Services）委员会，根据循证医学证据，为临床医师及相关的炎症性肠病专业保健人员制定

2、了“成人炎症性肠病处理指南”：,该指南参考文献（152 篇），特别强调了溃结的治疗以氨基水杨酸盐（美沙拉秦与5-ASA 前药）为一线药物 而水杨酸偶氮磺胺吡啶除了对合并反应性关节病患者适用外，对其他则强调了其副作用发生率高的特点；,欧美指南与共识：,Carter MJ, Guidelines for themanagement of inflammatory bowel disease in adults J. Gut,2004,53(9):V1-16.,治疗目标,首要：诱导临床缓解, 维持缓解。 其次：修复炎症黏膜。 保持营养平衡。 防治并发症。 选择恰当的手术时机病率, 最大限度地提高生活

3、质量。,1.什么是氨基水杨酸？,2.治疗关节炎的药为什么可治疗炎症性肠病？,3.怎样提高5-ASA的疗效？,4.目前常用的氨基水杨酸制剂有哪些？,5.氨基水杨酸治疗炎症性肠病疗效如何？,6.什么是氨基水杨酸盐制剂治疗炎症性肠病的可能机制？,7.应用氨基水杨酸盐制剂可能有不良反应吗？,美沙拉秦（mesalagine，欧洲）=美沙拉明（mesalamine，USA）：单一分子 美沙拉秦=5-氨基水杨酸=5-ASA 氨基水杨酸盐=氨基水杨酸+另一载体： SASP,奥沙拉嗪（奥柳氮），巴沙拉嗪(巴柳氮)等,1.什么是氨基水杨酸？,2.治疗关节炎的药为什么可治疗炎症性肠病？,3.怎样提高5-ASA的疗效

4、？,4.目前常用的氨基水杨酸制剂有哪些？,5.氨基水杨酸治疗炎症性肠病疗效如何？,6.什么是氨基水杨酸盐制剂治疗炎症性肠病的可能机制？,7.应用氨基水杨酸盐制剂可能有不良反应吗？,上世纪40年代Nana Svarts在Karolinska研究所，首次通过偶氮键将一抗生素（磺胺吡啶）与水杨酸（5-氨基水杨酸，5-ASA）结合成水杨酸偶氮磺胺吡啶（SASP）后，成功送达关节周围滑液中治疗类风湿关节炎，发挥抗菌与抗炎作用的同时，结肠炎也得到改善，这是溃疡性结肠炎治疗的重大里程碑，1977年，Azad Khan等在牛津大学进行了开创现代水杨酸疗法的决定性实验。 轻中度UC缓解率（60%-70%）。,常

5、见 少见 头痛 溶血性贫血 上腹部不适 胰腺炎 皮疹 粒细胞缺乏 恶心呕吐 皮肤坏死 皮肤发蓝 肺部病变 红细胞异常 神经中毒症 白细胞减少症 肝肾损害 发热叶酸吸收不良 男子可逆性不育症,SASP的不良反应(13%-42%),1.什么是氨基水杨酸？,2.治疗关节炎的药为什么可治疗炎症性肠病？,3.怎样提高5-ASA的疗效？,4.目前常用的氨基水杨酸制剂有哪些？,5.氨基水杨酸治疗炎症性肠病疗效如何？,6.什么是氨基水杨酸盐制剂治疗炎症性肠病的可能机制？,7.应用氨基水杨酸盐制剂可能有不良反应吗？,SASP有结肠内代谢特点（口服后在上消化道内仍保持完整） 美沙拉秦:在粘膜内发挥局部作用，其游离

6、分子不在近段胃肠道被吸收，而在远端小肠或结肠内具有活性 -PH依赖释放 -时间依赖释放,SASP -ASA,1.什么是氨基水杨酸？,2.治疗关节炎的药为什么可治疗炎症性肠病？,3.怎样提高5-ASA的疗效？,4.目前常用的氨基水杨酸制剂有哪些？,5.氨基水杨酸治疗炎症性肠病疗效如何？,6.什么是氨基水杨酸盐制剂治疗炎症性肠病的可能机制？,7.应用氨基水杨酸盐制剂可能有不良反应吗？,新的氨基水杨酸制剂特点,(一) 使ASA 类药物和载体相结合:ASA 和载体结合的目的是确保药物能到达回肠末段和结肠,避免ASA 在胃和小肠过早吸收。在末端回肠和结肠处存在大量细菌,通过细菌打断载体和ASA 之间的二

7、氮键,使ASA 在该部位得以释放。临床上常用的SASP 就是ASA 与磺胺基(SP) 结合的复合物. 1. 奥沙拉嗪:含2 分子偶合的5-ASA ,到达末端回肠和结肠时被细菌打断偶联释放出活性药物。 2. Colazal (Balsalazine) : 5-ASA 与一惰性分子结合药物,受结肠细菌作用释放出ASA 活性成分,起到定位释放作用。 3. 试验阶段的制剂:5-ASA 与鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸结合后,能在结肠内释放ASA ;血小板活化因子( PAF) 拮抗剂UD212715 通过二氮键与52ASA 相连,除了发挥载体稳定作用，还能通过拮抗PAF 作用(减少白细胞浸润、髓过氧化物酶活性等

8、) 增加药物的抗炎效果;壳聚糖作为载体也能使药物在结肠特异性释放。,新的氨基水杨酸制剂特点,(二) 在ASA 药物外包被膜/缓释剂或控释剂 1. p H 依赖性缓释/ 树脂包被制剂:如Asacol 为丙烯酸树脂包被5-ASA 复合物美沙拉嗪的片剂,在药物到达末端回肠和结肠时,pH 值呈碱性,被膜溶解,释放出5-ASA ,起到定位释放作用。其他如Salofalk、Ipocol 、Mesren 同属此类。 2. 时间依赖性缓释被膜制剂:由于被膜作用,当药物在消化道内前行时,随着时间推移不断释放出活性ASA 成分。如Pentasa 是由乙基纤维素包裹的5-ASA 复合物美沙拉嗪控释微球,在药物前行过

9、程中,美沙拉嗪逐渐在小肠和结肠内不断释放.。,化学成分：美沙拉秦（5-ASA）,在回肠末端和结 肠的PH6条件下崩 解，释放有效成分,X光射片显示吞服后不同时间，莎尔福肠溶片在 胃肠道释放美沙拉嗪的方式,30min（胃）,90min（上腹）,140min（右腹）,165min（中下腹）,225min（右下腹）,228min（中下腹）,1.什么是氨基水杨酸？,2.治疗关节炎的药为什么可治疗炎症性肠病？,3.怎样提高5-ASA的疗效？,4.目前常用的氨基水杨酸制剂有哪些？,5.氨基水杨酸治疗炎症性肠病疗效如何？,6.什么是氨基水杨酸盐制剂治疗炎症性肠病的可能机制？,7.应用氨基水杨酸盐制剂可能有不

10、良反应吗？,IBD的药物治疗,药物 氨基水杨酸类 糖皮质激素 免疫抑制剂,给药方式 口服 静脉 局部（栓剂/灌肠剂）,溃疡性结肠炎（UC） 一、UC处理的原则意见 1.确定UC诊断： 强调认真排除其他结肠炎原因；疑诊者可按UC治疗， 进一步随访，建议先不用激素； 2.掌握好分度，分期，分段治疗原则。 二、内科治疗： (一) 活动期:尽快控制炎症，缓解症状 1.轻度:可选用SASP (或相当剂量3-4g/d,分次服)，5-ASA制剂；远段结肠炎可酌用SASP/5-ASA栓剂；(0.5-1g,2次/日)；5-ASA(1-2g)或氢考(100-200mg)灌肠剂,每晚1次;有条件,也可布地奈德灌肠剂

11、(2mg);也可中药灌肠； 2.中度:上述剂量水杨酸制剂反应不佳者,适当加量或改服激素,常用泼尼松30-40mg/d，口服; 3.重度: ,对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见,(二) 缓解期： -除初发病例,轻症远段结肠炎症状完全缓解后可停药观察外,所有患者完全缓解后均应继续维持治疗;维持时间尚无定论;诱导缓解后6个月内复发者，应维持治疗。 -激素无维持治疗效果,症状缓解后应减量,过度至用5-ASA维持治疗。 -SASP维持治疗剂量一般为控制发作之半，多用2-3g/d, 合用叶酸； -亦可用与诱导缓解相同剂量的5-ASA; -6-MP或AZA等可用于上述药物不能维持或对激素依赖者。 (三)

12、 其他治疗: 5-ASA与免疫抑制剂均无效者，可考虑新型生物制剂；亦可用益生菌维持治疗；中药汤剂或灌肠剂有一定疗效，但未定论；教育患者提高依从性。,第二部分 对治疗的建议,消化病学分会炎症性肠病协作组. 中华消化杂志2007；27（8）：545-550,克罗恩病(CD) 一、CD处理的原则意见（） 二、内科治疗： 原则与UC相同，但方案不同（剂量要够）。5-ASA视病变部位选择，作用差于UC。免疫抑制剂,抗生素与生物制剂使用较普遍。 (一) 活动期： 1. 回结肠型: 轻度:初始治疗:口服足量SASP或5-ASA,用法同UC;有条件可口服布地奈德9mg/d； 中度: 重度: 2. 结肠型CD:

13、 轻、中度可用5-ASA或SASP，亦可开始即用激素. 远段病变可辅以局部治疗,药物同UC. 重度:药物选择同重度回结肠型CD.,3. 小肠型CD:轻度:回肠病变用足量控释5-ASA 4.其他情况: (二) 缓解期： 强调戒烟. 首次药物治疗取得缓解者,可用5-ASA维持缓解,剂量与诱导缓解剂量相同；维持缓解治疗时间与UC相同,一般为3-5年甚至更长. (三) 其他治疗: 三、手术治疗和术后复发的预防 1.手术指征:. 2.术后复发预防: 病变肠道切除术后复发率高.术后原则上均应用药预防复发.一般选用5-ASA.硝基咪唑类抗生素有效,但长期使用不良反应多.易于复发的高危患者可考虑AZA或6-M

14、P.预防用药推荐术后2周开始,持续不少于2年.,对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见 消化病学分会炎症性肠病协作组. 中华消化杂志2007；27（8）：545-550,5-ASA：5-氨基水杨酸 GCS：糖皮质激素 Aza：硫唑嘌呤 6-MP：6-巯基嘌呤 CsA：环孢素A Bud：布地奈德 MTX：甲氨蝶呤,UC与CD治疗方案,美沙拉秦有多种剂型，包括肠溶片剂，栓剂，灌肠液，以配合不同的炎症部位，使治疗方案更具个性化和弹性。,不同剂型作用于不同的炎症肠段,通过胃肠道时，莎尔福，美沙拉嗪的释放,多种剂型,适应症定位,用法用量：口服常用剂量为1.5g/天,适应症,溃疡性结肠炎 -活动期（轻-中

15、度） -缓解期维持治疗 克罗恩病 -活动期（轻-中度） -预防术后复发,1.克罗恩病术后预防复发？ 2.溃结预防结直肠癌肿？,开放多中心研究（1987）,莎尔福肠溶片- UC急性发作（诱导缓解）,莎尔福肠溶片（1.5g/d X 6周）治疗后病理分级的变化,结论：级或级患者明显减少，病情缓解迅速，极少数患者出现不良反应。,结论：临床完全缓解率达70-82%（临床活动指数DAI4）。,治疗溃疡性结肠炎急性发作（3个双盲对照试验）,莎尔福肠溶片（1.5g-4.0g/天）治疗（n=272）4-8周后的缓解率,溃疡性结肠炎的维持缓解,不同剂量的美沙拉秦预防复发治疗一年后的研究 （双盲研究 1986）,结果： 1.5g/天剂量更能有效预防溃结复发，耐受性更显著。,治疗克罗恩病的急性发作,开放性研究-莎尔福肠溶片治疗克罗恩病的疗效 （&1988）,应用莎尔福肠溶片治疗12周后CDAI下降数,结论：1.5g/日治疗活动性克罗恩病患者12周，克罗恩病疾病活动指数（CDAI）明显下降。,克罗恩病的维持缓解,克罗恩病患者肠切除术后粘膜中美沙拉