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1、儿童代谢性肝病儿童代谢性肝病临床诊断思路和干预治疗临床诊断思路和干预治疗华中科技大学同济医学院同济医院儿科学系方 峰1概述概述n肝脏是遗传代谢缺陷病最早累及和损害肝脏是遗传代谢缺陷病最早累及和损害最重的脏器，多在婴儿期或儿童期发病最重的脏器，多在婴儿期或儿童期发病n总体发病率相当可观，是婴儿和儿童疑总体发病率相当可观，是婴儿和儿童疑难重症肝病的重要病因难重症肝病的重要病因n若不能早期诊断和有效干预治疗，病情若不能早期诊断和有效干预治疗，病情将进行性加重，病死率极高将进行性加重，病死率极高n据美国资料统计，占每年儿童肝移植病据美国资料统计，占每年儿童肝移植病例的例的30%30%以上以上2病因病因
2、n单基因突变单基因突变n蛋白质结构缺陷或合成蛋白质结构缺陷或合成/ /分解速率异常分解速率异常n蛋白质功能改变蛋白质功能改变n代谢酶和中间代谢产物转移缺陷代谢酶和中间代谢产物转移缺陷n异常代谢产物异常代谢产物大分子病（沉积病）大分子病（沉积病） 小分子病小分子病n多为常染色体隐性遗传多为常染色体隐性遗传3分类分类n碳水化合物代谢障碍碳水化合物代谢障碍n氨基酸代谢障碍氨基酸代谢障碍 n脂类代谢障碍脂类代谢障碍 脂肪酸代谢障碍脂肪酸代谢障碍 溶酶体累积病溶酶体累积病 n胆汁酸代谢障碍胆汁酸代谢障碍n其他代谢障碍（铜其他代谢障碍（铜/ /铁代谢异常；囊性纤维化病；铁代谢异常；囊性纤维化病； 1-1-
3、抗胰蛋白酶缺乏症）抗胰蛋白酶缺乏症）4【临床特点临床特点】5 临床特点：临床特点：代酸、低血糖、生长障碍、脏器受累代酸、低血糖、生长障碍、脏器受累* * 半乳糖血症半乳糖血症(galactosemia)(galactosemia) 半乳糖半乳糖-1-1-磷酸尿苷酰转移酶缺陷磷酸尿苷酰转移酶缺陷* * 遗传性果糖不耐症遗传性果糖不耐症( (hereditary fructose hereditary fructose intoleranceintolerance) ) 果糖二磷酸醛缩酶缺陷果糖二磷酸醛缩酶缺陷 进食乳类进食乳类/ /果糖或蔗糖后不久发病：吐泻、酸果糖或蔗糖后不久发病：吐泻、酸中毒
4、中毒/ /低血糖低血糖肝肾脑眼受累肝肾脑眼受累生长发育迟缓生长发育迟缓碳水化合物代谢障碍碳水化合物代谢障碍6* 糖原累积病糖原累积病(glycogen storage disease, GSD)糖原合成和分解酶缺陷糖原合成和分解酶缺陷（至少有（至少有8 8种酶种酶1212种临床类型）种临床类型）常见肝糖原累积症：常见肝糖原累积症： 型：葡萄糖型：葡萄糖-6-6-磷酸酶缺陷磷酸酶缺陷 型：脱支酶缺陷型：脱支酶缺陷 型：分支酶缺陷型：分支酶缺陷 型：肝磷酸化酶缺陷型：肝磷酸化酶缺陷 型：磷酸化酶激酶缺陷型：磷酸化酶激酶缺陷7GSD-n重症：新生儿期严重低血糖、酸中毒、肝肿大、重症：新生儿期严重低血
5、糖、酸中毒、肝肿大、呼吸困难等呼吸困难等n轻症：婴幼儿期发病轻症：婴幼儿期发病 身材矮小、脂肪异常分布；身材矮小、脂肪异常分布； 腹部膨隆肝肿大；腹部膨隆肝肿大； 发作性低血糖；发作性低血糖； 乳酸性酸中毒、高脂血症；乳酸性酸中毒、高脂血症； 骨质疏松、骨龄落后骨质疏松、骨龄落后n病理：肝脂肪变性明显，无纤维化病理：肝脂肪变性明显，无纤维化 8GSD-n与与型相似，但较轻型相似，但较轻n低血糖不严重，刺激试验可（）低血糖不严重，刺激试验可（）n生长迟缓肝肿大生长迟缓肝肿大n少数伴肌病或心肌病变少数伴肌病或心肌病变n病理：肝纤维化明显，甚少脂肪变性病理：肝纤维化明显，甚少脂肪变性9GSD-n婴儿
6、期发病婴儿期发病n进行性肝病进行性肝病肝硬化，常伴脾肿大肝硬化，常伴脾肿大n低血糖和酸中毒不明显低血糖和酸中毒不明显n病理：肝结节性硬化病理：肝结节性硬化/ /异常结构糖原异常结构糖原n4 4岁前死于肝衰竭岁前死于肝衰竭10* 急性（新生儿急性（新生儿/ /婴儿期发病婴儿期发病) ) 反复肝脏危象（快速肝大、腹水、凝血障反复肝脏危象（快速肝大、腹水、凝血障碍、黄疸、碍、黄疸、-FP)-FP)； 生长迟缓；多于生长迟缓；多于2 2岁内死亡岁内死亡* * 慢性慢性( (2 2岁岁) )： 肝硬化；凝血障碍；生长迟缓；肾损害；肝硬化；凝血障碍；生长迟缓；肾损害；神经系统危象神经系统危象( (疼痛、肌
7、张力疼痛、肌张力) )；肝癌；肝癌 氨基酸代谢障碍氨基酸代谢障碍酪氨酸血症酪氨酸血症(tyrosinemia)(tyrosinemia)型（肝肾型）：型（肝肾型）： 延胡索酰乙酰乙酸水解酶缺陷延胡索酰乙酰乙酸水解酶缺陷11* 戈谢病戈谢病(Gaucher(Gauchers disease)s disease)： 葡萄糖脑苷脂酶缺陷（分葡萄糖脑苷脂酶缺陷（分、型）型） 肝脾大肝脾大脾亢脾亢( (全血全血) )；骨髓、肺浸润；骨髓、肺浸润； 、型有型有CNSCNS受累；精神运动发育障碍受累；精神运动发育障碍* *尼曼尼曼- -匹克病匹克病(Niemann-Pick(Niemann-Picks di
8、sease)s disease) 鞘磷脂酶缺乏（分鞘磷脂酶缺乏（分A AE E型）型） 肝脾大；部分伴神经系统症状肝脾大；部分伴神经系统症状 A A型（婴儿型）发病早，进展快型（婴儿型）发病早，进展快 脂类代谢障碍脂类代谢障碍溶酶体累积病溶酶体累积病(lysosomal storage disease)12* 先天性线粒体脂肪酸氧化缺陷病先天性线粒体脂肪酸氧化缺陷病（Inborn Defects in Mitochondrial Fatty Acid Inborn Defects in Mitochondrial Fatty Acid OxidationOxidation）( (已发现已发现2
9、222种种FAOFAO途径中酶或转移缺陷病途径中酶或转移缺陷病) ) 饥饿晚期发生低酮体性低血糖、肝饥饿晚期发生低酮体性低血糖、肝病、脑病、高血氨、代酸病、脑病、高血氨、代酸、血尿酸血尿酸、血浆肉碱血浆肉碱、尿二羧酸、尿二羧酸 脂肪酸代谢障碍：脂肪酸代谢障碍：13胆汁酸合成缺陷病胆汁酸合成缺陷病(6(6种种) )：胆汁酸替代有效：胆汁酸替代有效 婴儿期或晚发胆汁淤积性肝病；脂肪泻；婴儿期或晚发胆汁淤积性肝病；脂肪泻；-GT-GT正常正常胆汁酸代谢障碍胆汁酸代谢障碍PFIC-1PFIC-1：胆汁酸排泌障碍：胆汁酸排泌障碍(FIC1(FIC1基因突变基因突变, 18q21-22), 18q21-2
10、2)PFIC-2PFIC-2：ATPATP依耐性胆盐输出泵依耐性胆盐输出泵BSEPBSEP基因突变基因突变 (2q24)(2q24) 婴儿期发生淤胆性肝病婴儿期发生淤胆性肝病肝硬化；肝硬化； 低低-GT-GT、 ChEChE正常、正常、 TBATBA、生长落后、生长落后PFIC-3PFIC-3：MDR3MDR3基因缺乏基因缺乏(7q21-36)(7q21-36)高高-GT-GT 进行性家族性肝内胆汁淤积综合征进行性家族性肝内胆汁淤积综合征: :（progressive familial intrahepatic cholestasis, PFICprogressive familial int
11、rahepatic cholestasis, PFIC）14粘多糖病粘多糖病(mucopolysaccharidoses, MPS)(mucopolysaccharidoses, MPS)有有6 6型型 肝脾大；生长落后；特殊面容；肝脾大；生长落后；特殊面容；骨关节病变；眼部病变骨关节病变；眼部病变 粘多糖代谢障碍粘多糖代谢障碍15肝豆状核变性（肝豆状核变性（Wilson病）病） 首发表现：首发表现： 肝病（肝病（5050以上）以上） 神经系统异常（神经系统异常（2020） 肝病神经异常（肝病神经异常（3030） 其它（溶贫、骨关节病、血尿）其它（溶贫、骨关节病、血尿） 16主要临床表现n肝病
12、（急肝病（急/ /慢性肝病；亚急慢性肝病；亚急/ /慢重肝；不同程慢重肝；不同程度肝硬化）度肝硬化）n神经精神症状（肌张力改变、咀嚼吞咽困难、神经精神症状（肌张力改变、咀嚼吞咽困难、肢体震颤、精神行为异常）肢体震颤、精神行为异常）n角膜环（角膜环（K-FK-F环）：环）：7 7岁以上岁以上n肾损害（血尿、小管吸收障碍）肾损害（血尿、小管吸收障碍）n骨关节病变（疼痛、疏松、骨折）骨关节病变（疼痛、疏松、骨折）n溶血（一过性或反复发作）溶血（一过性或反复发作）17囊性纤维化病囊性纤维化病（Cystic fibrosis）n发病率白种人高，东方人低发病率白种人高，东方人低n囊性纤维化跨膜调节子（囊性
13、纤维化跨膜调节子（CF transmembrane CF transmembrane regulator, CFTRregulator, CFTR）缺陷）缺陷n氯离子分泌氯离子分泌/ /吸收障碍吸收障碍肺肺/ /胰胰/ /肝受损肝受损n肝：局灶性胆汁性肝硬化肝：局灶性胆汁性肝硬化/ /门脉区纤维化门脉区纤维化 新生儿发病新生儿发病( (大多死于肝衰大多死于肝衰)/9-19y)/9-19y发病发病n肺：毛支不愈或反复肺：毛支不愈或反复肺气肿肺气肿/ /呼困呼困/ /紫绀紫绀n消化不良消化不良/ /脂肪泻脂肪泻/ /营养不良营养不良18 1-抗胰蛋白酶缺乏症抗胰蛋白酶缺乏症 (1-antitryp
14、sin deficiency, 1-ATD)nPIPI表型表型：PIZZ(12% PIZZ(12% 1-AT1-AT量量) ) 少数少数PISZ(35% PISZ(35% 1-AT1-AT量量) )n肝病肝病( (胆淤性黄疸胆淤性黄疸/ /肝肿大肝肿大)肝硬化肝硬化 婴儿期起病，婴儿期起病，10-2010-20岁肝衰竭岁肝衰竭n肺病变肺病变( (青春期后出现呼困青春期后出现呼困/ /肺气肿、囊肿肺气肿、囊肿) )n骨关节病变骨关节病变19【诊诊 断断 思思 路和方法路和方法】 20 临床初筛指征和方法：临床初筛指征和方法：1 1）确定遗传代谢性肝病高危征象；）确定遗传代谢性肝病高危征象；2 2
15、）生化初筛实验；）生化初筛实验；3 3）3 3岁以上肝病常规筛查血清铜兰蛋白；岁以上肝病常规筛查血清铜兰蛋白；4 4）根据伴随表现排除感染性肝病、胆管发）根据伴随表现排除感染性肝病、胆管发育异常、浸润性疾病、免疫性肝病等育异常、浸润性疾病、免疫性肝病等211)遗传代谢性肝病高危征象遗传代谢性肝病高危征象n不明原因肝肿大或肝脾肿大；不明原因肝肿大或肝脾肿大；n伴或不伴黄疸和肝细胞损害；伴或不伴黄疸和肝细胞损害；n饮食不耐受或喂养困难；饮食不耐受或喂养困难；n中度以上生长发育迟缓；中度以上生长发育迟缓；n感染后发作惊厥或脑病或肝病；感染后发作惊厥或脑病或肝病；n阳性家族史（同胞死于不明原因肝阳性家
16、族史（同胞死于不明原因肝病或婴儿猝死）病或婴儿猝死）222)生化初筛试验生化初筛试验n空腹血糖；空腹血糖；n动脉血气分析；动脉血气分析；n阴离子间隙（阴离子间隙（AGAG）；）；n血氨；血氨；n血乳酸血乳酸(lactate)(lactate)和丙酮酸和丙酮酸(pyruvate)(pyruvate)nL/PL/P比值比值( (正常：正常：10-2010-20）233)排除病毒性或感染性肝病排除病毒性或感染性肝病n致肝炎病毒标记检查致肝炎病毒标记检查n病毒分离病毒分离n细菌和真菌培养细菌和真菌培养n微生物抗原微生物抗原/ /抗体抗体/ /基因检查基因检查244)其它其它n胆汁淤积：胆汁淤积：-GT
17、/ALP/5-GT/ALP/5-NT/TBA-NT/TBA 十二指肠引流十二指肠引流/B/B超超/MRCP/ERCP/MRCP/ERCPn腹胀腹胀/ /便秘：血游离便秘：血游离T3T3、T4T4、TSHTSHn血细胞减少：骨髓穿刺或活检血细胞减少：骨髓穿刺或活检n特殊面容特殊面容/ /生长落后：骨骼生长落后：骨骼X X线线n高高球蛋白球蛋白/IgG/IgG：自身抗体：自身抗体25遗传代谢性肝病的遗传代谢性肝病的诊断诊断异常代谢产物检测异常代谢产物检测生化诊断生化诊断 GC/MSGC/MS、LC/ MSLC/ MS、HPLCHPLC， MS/MS MS/MS 酶活性测定酶活性测定酶学诊断酶学诊断
18、 化学底物或人工合成荧光底物显色化学底物或人工合成荧光底物显色 缺陷基因分析缺陷基因分析 基因诊断基因诊断 PCRPCR联合等位基因特异性寡核苷酸杂交联合等位基因特异性寡核苷酸杂交（ASOASO）或单链构象多态分析（）或单链构象多态分析（SSCPSSCP）、）、DNADNA测序测序 26*半乳糖血症：尿液还原糖定性半乳糖血症：尿液还原糖定性/ /定量测定；定量测定；* *果糖不耐症：果糖耐量试验；果糖不耐症：果糖耐量试验；* *肝糖原累积病：乳酸性酸中毒、高脂血症；肝糖原累积病：乳酸性酸中毒、高脂血症； 肝活检组织糖原染色阳性肝活检组织糖原染色阳性* *酪氨酸血症：血酪氨酸和甲硫氨酸酪氨酸血症
19、：血酪氨酸和甲硫氨酸 尿尿4-4-羟基苯衍生物羟基苯衍生物；* *溶酶体累积病：骨髓找戈谢细胞和泡沫细胞溶酶体累积病：骨髓找戈谢细胞和泡沫细胞筛筛 查查 试试 验验27*粘多糖病：尿液粘多糖定性粘多糖病：尿液粘多糖定性/ /定量检测定量检测* *WilsonWilson病：血清铜兰蛋白测定；角膜病：血清铜兰蛋白测定；角膜K-FK-F环；环； 驱铜试验驱铜试验(0,12h(0,12h口服口服0.5g0.5g青霉胺青霉胺, ,测测24h24h尿铜尿铜) )* * 1-AT1-AT缺乏病：血清缺乏病：血清 1-AT1-AT：正常值的：正常值的20%20%* *胆汁酸合成缺陷胆汁酸合成缺陷3-3-羟类
20、固醇脱氢酶缺乏：羟类固醇脱氢酶缺乏： 尿尿+Lifschutz+Lifschutz试剂试剂( (冰醋酸冰醋酸/ /浓硫酸浓硫酸10/1,v/v)10/1,v/v) 呈紫色反应呈紫色反应 28 1. 特有代谢产物检查：特有代谢产物检查：* *有机酸分析（有机酸分析（GC-MSGC-MS） 酪氨酸血症：琥珀酰丙酮酪氨酸血症：琥珀酰丙酮 ( (succinylacetonesuccinylacetone) 脂肪酸氧化缺陷病：相应二羧酸脂肪酸氧化缺陷病：相应二羧酸* *胆汁酸分析胆汁酸分析(FAB-MS/T-MS)(FAB-MS/T-MS)胆汁酸代谢障碍胆汁酸代谢障碍 （尿、血浆、胆汁）（尿、血浆、胆
21、汁） 2.2.酶学分析：酶学分析：取组织取组织( ( 肝、肌肉、皮肤等肝、肌肉、皮肤等 ) )、 红细胞、白细胞进行相应酶活性测定红细胞、白细胞进行相应酶活性测定 3.3.基因分析：基因分析：相应基因突变类型检测和分析相应基因突变类型检测和分析 代谢性肝病的确诊试验代谢性肝病的确诊试验29肝活检肝活检n病理诊断病理诊断 光镜观察：细胞病变，纤维化，淤胆等光镜观察：细胞病变，纤维化，淤胆等 电镜观察：特殊诊断意义的超微结构电镜观察：特殊诊断意义的超微结构 如尼曼如尼曼- -匹克病的层状致密小体匹克病的层状致密小体 异常沉积物异常沉积物n病因诊断病因诊断 病原标记物检测病原标记物检测 特殊染色：铁
22、特殊染色：铁/ /铜铜/ /糖原染色糖原染色 缺陷酶活性检测缺陷酶活性检测30常见代谢性肝病检查步骤常见代谢性肝病检查步骤(1)1)1)空腹低血糖空腹低血糖+ +代谢性酸中毒代谢性酸中毒 糖代谢缺陷？糖代谢缺陷？尿还原糖定量尿还原糖定量/ /果糖耐量果糖耐量/ /胰高糖素刺激试验胰高糖素刺激试验 肝活检肝活检糖原定量糖原定量+ +电镜电镜酶学酶学/ /基因检查基因检查2)2)代谢性酸中毒代谢性酸中毒+AG+AG增宽（增宽（+ +发作性肝病发作性肝病/ /脑病危脑病危象）象）氨基酸、有机酸代谢异常氨基酸、有机酸代谢异常/ /脂肪酸氧化脂肪酸氧化缺陷缺陷? ? 尿尿/ /血特异生化分析血特异生化分
23、析+ +酶学或基因检查酶学或基因检查3)3)血清铜兰蛋白降低血清铜兰蛋白降低WilsonWilson病病? ? K-F K-F环环+24h+24h尿铜定量尿铜定量/ /驱铜试验驱铜试验基因分析基因分析 4)4)高血氨高血氨+ +呼吸性硷中毒呼吸性硷中毒+ +惊厥惊厥/ /脑病发作脑病发作尿素尿素循环酶缺陷？循环酶缺陷？生化生化/ /酶学酶学/ /基因检查基因检查 31常见代谢性肝病检查步骤常见代谢性肝病检查步骤(2)5)5)生长落后生长落后/ /特殊面容特殊面容/ /骨骼异常骨骼异常粘多糖病粘多糖病? ?尿液尿液粘多糖定性粘多糖定性/ /定量定量酶学检查酶学检查6)6)肝活检肝活检/ /骨髓穿
24、刺或活检骨髓穿刺或活检戈谢细胞戈谢细胞/ /泡沫细胞或泡沫细胞或特征性超微病变特征性超微病变戈谢病戈谢病/ /尼曼尼曼- -匹克病匹克病( (脂质沉积脂质沉积性肝病性肝病)?)?酶学酶学/ /基因检查基因检查7)7)胆汁淤积胆汁淤积+-GT/+-GT/正常正常血初级胆酸测定血初级胆酸测定: : 无初级胆酸无初级胆酸胆酸合成障碍胆酸合成障碍? ?胆酸分析胆酸分析 有初级胆酸有初级胆酸家族性肝内胆汁淤积家族性肝内胆汁淤积? ?肝活检肝活检基因分析基因分析32【 干干 预预 治治 疗疗】33 糖代谢异常：去乳糖；去果糖和蔗糖；糖代谢异常：去乳糖；去果糖和蔗糖；酪氨酸血症：低酪氨酸和苯丙氨酸饮食；酪氨
25、酸血症：低酪氨酸和苯丙氨酸饮食； GSD-GSD-：玉米淀粉：玉米淀粉2g/kg2g/kg，q4q46h6h； GSD-GSD-：高蛋白饮食或上述高淀粉饮食：高蛋白饮食或上述高淀粉饮食 WilsonWilson病：低铜饮食病：低铜饮食 1. 饮食疗法：饮食疗法：34* *酶替代疗法：已用于戈谢病酶替代疗法：已用于戈谢病; ; 尼曼尼曼- -匹克病匹克病A A、B B型；型；MPSMPS在研究中在研究中* *代谢产物替代：代谢产物替代： 胆汁酸合成缺陷、胆汁酸合成缺陷、PFICPFIC早期早期胆汁酸替代胆汁酸替代 1-AT1-AT缺乏症缺乏症输入纯化人输入纯化人 1-AT1-AT 或试用或试用D
26、anazolDanazol促肝细胞分泌促肝细胞分泌 1-AT1-AT 2. 替代疗法：替代疗法：35NTBCNTBC（4-4-羟苯丙酮酸二氧化酶抑制剂）羟苯丙酮酸二氧化酶抑制剂） 治疗酪氨酸血症治疗酪氨酸血症型；型；驱铜疗法驱铜疗法治疗治疗WilsonWilson病病N-butyldeoxynojirimycin N-butyldeoxynojirimycin 治疗戈谢病治疗戈谢病 ( (抑制葡糖苷神经酰胺合成抑制葡糖苷神经酰胺合成, ,短期治疗有效短期治疗有效) )生物素生物素羧化酶缺陷羧化酶缺陷肉碱肉碱脂质沉积病脂质沉积病3. 纠正代谢产物异常：纠正代谢产物异常：364. 4. 单基因转移
27、治疗：单基因转移治疗： 戈谢病治疗在研究中戈谢病治疗在研究中 5. PFIC5. PFIC的手术治疗：的手术治疗：( (自肠肝再循环中分流胆盐自肠肝再循环中分流胆盐) )(1)(1)胆囊胆汁经皮分流胆囊胆汁经皮分流( (造瘘术造瘘术) )(2)(2)回肠分流术回肠分流术( (回肠远端回肠远端20-25%20-25%切除切除) )37适于肝功能衰竭或肝硬化失代偿者适于肝功能衰竭或肝硬化失代偿者肝移植能纠正缺陷的代谢性肝病：肝移植能纠正缺陷的代谢性肝病： WilsonWilson病、病、 1-AT1-AT缺乏症、酪氨酸血症、缺乏症、酪氨酸血症、 半乳糖血症、半乳糖血症、GSDGSD和和型、型、PFICPFIC等等6. 肝移植：肝移植：38谢谢 谢谢39
