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1、诊断试验及评价1 诊断试验诊断试验（diagnostic test）是帮助临床诊断的）是帮助临床诊断的试验方法。在临床上，对于疾病的正确诊断，疗效试验方法。在临床上，对于疾病的正确诊断，疗效的判定、预后估计与正确的预防，都在一定程度上的判定、预后估计与正确的预防，都在一定程度上依赖于诊断试验。随着科学技术的迅速发展，各种依赖于诊断试验。随着科学技术的迅速发展，各种新的诊断试验日益争多，如新的诊断设备、诊断试新的诊断试验日益争多，如新的诊断设备、诊断试剂、诊断方法等层出不穷。但是，并非所有新的诊剂、诊断方法等层出不穷。但是，并非所有新的诊断试验都比原来常规的试验好，常常有些新的诊断断试验都比原来
2、常规的试验好，常常有些新的诊断试验在刚开始用于临床时，由于缺乏科学的评价，试验在刚开始用于临床时，由于缺乏科学的评价，过于夸大了其临床的应用价值，经过一段时间以后，过于夸大了其临床的应用价值，经过一段时间以后，又被淘汰。因此，作为一个临床医师，应该学会并又被淘汰。因此，作为一个临床医师，应该学会并掌握临床试验的评价方法，对新的临床试验进行客掌握临床试验的评价方法，对新的临床试验进行客观科学的评价。观科学的评价。2一、诊断试验研究的设计一、诊断试验研究的设计 1.确定评价标准确定评价标准 通常称为金标准（通常称为金标准（gold standard）,是指当前临是指当前临床医学界所公认的诊断某病的
3、最可靠的方法。利用金标准来准确的划分床医学界所公认的诊断某病的最可靠的方法。利用金标准来准确的划分“病人病人”和和“正常人正常人”。 2.选择研究的对象选择研究的对象 诊断试验评价研究的对象包括病例组和对照组。诊断试验评价研究的对象包括病例组和对照组。病例组是指按金标准确诊的病人；对照组是指按金标准确诊为无该病的病例组是指按金标准确诊的病人；对照组是指按金标准确诊为无该病的其他病患者或正常人其他病患者或正常人。 3.对研究对象进行对研究对象进行平行盲法诊平行盲法诊断断 在在进行诊断时，应该使诊断试验的操作者及报告者处于盲态，并进行进行诊断时，应该使诊断试验的操作者及报告者处于盲态，并进行平行诊
4、断，以避免主观因素及系统误差对诊断结果的干扰。平行诊断，以避免主观因素及系统误差对诊断结果的干扰。 4.确定判断阳性和阴性的截断确定判断阳性和阴性的截断点点即即确定正常值范围作为划分阳性和阴性的依据。确定正常值范围作为划分阳性和阴性的依据。35. 根据临床试验的结果及确定的截断点，整理出病例组中的阳性人数根据临床试验的结果及确定的截断点，整理出病例组中的阳性人数和对照组中的阳性人数如和对照组中的阳性人数如表，表，计算相关的评价指标进行分析计算相关的评价指标进行分析 4诊断诊断试验试验金 标 准 合计合计阳性阳性阴性阴性阳性阳性a(a(真阳性真阳性) ) b(b(假阳性假阳性) )a+ba+b阴
5、性阴性c(c(假阴性假阴性) )d(d(真阴性真阴性) ) c+dc+d合计合计a+ca+cb+db+dN N二、诊断试验的评价指标二、诊断试验的评价指标 （一）真实性的评价（一）真实性的评价 诊断试验的真实性（诊断试验的真实性（validity）又称为准确性，）又称为准确性，是指测量值与真实值的差异程度，可用试验的灵敏度、特异度、和似然比是指测量值与真实值的差异程度，可用试验的灵敏度、特异度、和似然比等指标进行评价。等指标进行评价。 1灵敏度灵敏度(sensitivity, Se) 又称真阳性率，是指由金标准诊断为患者又称真阳性率，是指由金标准诊断为患者的病例组中被该项试验诊断为患者的能力。
6、计算试为：的病例组中被该项试验诊断为患者的能力。计算试为： 52特异度（特异度（specificity, Sp）又称真阴性率，是指由金标准诊断为非）又称真阴性率，是指由金标准诊断为非患者的对照组中被该项试验诊断为非患者的能力。计算试为：患者的对照组中被该项试验诊断为非患者的能力。计算试为： （7.3）特异度的标准误为：特异度的标准误为： 63误误诊诊率率 (mistake diagnostic rate, ), 又又称称假假阳阳性性率率，是是指指对对照照组组中被该试验诊断为患者的能力。反应非患者被误诊的可能性。中被该试验诊断为患者的能力。反应非患者被误诊的可能性。 74漏漏诊诊率率（omiss
7、ion diagnostic, ），又又称称假假阴阴性性率率，是是指指病病例例组组中被该试验诊断为非患者的能力。反应患者被漏诊的可能性。中被该试验诊断为非患者的能力。反应患者被漏诊的可能性。 85Youden 指指数数（Youden index, YI），又又称称正正确确指指数数，是是指指诊诊断断试试验验发发现现真真正正的的病病人人和和非非病病人人的的能能力力，反反应应诊诊断断试试验验真真实实性性的的综综合合指指标标。它等于灵敏度与特异度之和减一。它等于灵敏度与特异度之和减一。 96似然比（似然比（likelihood ratio）也是评价诊断试验真实性的指标，它反）也是评价诊断试验真实性的指
8、标，它反映灵敏度和特异度两方面的特性，不受患病率的影响，比灵敏度和特异映灵敏度和特异度两方面的特性，不受患病率的影响，比灵敏度和特异度稳定。度稳定。阳性似然比（阳性似然比（positive likelihood ratio）是真阳性率与假阳性率之比。）是真阳性率与假阳性率之比。计算式为：计算式为： （7.8）阴性似然比阴性似然比 (negative likelihood ratio) 是假阴性率与真阴性率之比，是假阴性率与真阴性率之比，其计算公式为：其计算公式为： （7.9）以上指标都用来反应诊断试验的真实性。以上指标都用来反应诊断试验的真实性。 10（二）可靠性的评价二）可靠性的评价 诊断试
9、验的可靠性（诊断试验的可靠性（reliability）又称）又称为重复性，也可称为效度。是指诊断试验重复测量同一受为重复性，也可称为效度。是指诊断试验重复测量同一受试者时，所获结果的一致性。影响检测结果不一致的原因试者时，所获结果的一致性。影响检测结果不一致的原因主要包括：主要包括：1）测量员的测量变异）测量员的测量变异 包括同一测量员不同测量次数间的包括同一测量员不同测量次数间的变异和不同测量员间的变异。变异和不同测量员间的变异。2）受试对象的变异）受试对象的变异 同一受试对象的同一指标在不同时间同一受试对象的同一指标在不同时间测量也不相同，主要是受生理状态的影响。因此，在诊断测量也不相同，
10、主要是受生理状态的影响。因此，在诊断试验中，常常要求受试者在相对稳定的状况下进行测量。试验中，常常要求受试者在相对稳定的状况下进行测量。3）测量的仪器、试剂、实验条件所致的变异。）测量的仪器、试剂、实验条件所致的变异。诊断试验可靠性可以采用标准差、变异系数、诊断结果的诊断试验可靠性可以采用标准差、变异系数、诊断结果的一致性百分率等进行评价。一致性百分率是指病例正确诊一致性百分率等进行评价。一致性百分率是指病例正确诊断为阳性和对照组诊断为阴性的例数之和占总例数的百分断为阳性和对照组诊断为阴性的例数之和占总例数的百分比来表示。计算式为：比来表示。计算式为： 一致率一致率 11（三）预测值（三）预测
11、值（predictive value）预测值是评价）预测值是评价诊断试验收益大小的指标。主要有阳性预测值和阴诊断试验收益大小的指标。主要有阳性预测值和阴性预测值。性预测值。 1阳性预测值（阳性预测值（positive predictive value, PV+）是指由诊断试验判断为阳性的全部对象中，）是指由诊断试验判断为阳性的全部对象中，用金标准诊断为患者所占的比例。用金标准诊断为患者所占的比例。 （7.11） 2阴性预测值（阴性预测值（negative predictive value，PV-）是指由诊断试验判断为阴性的全部对象中，）是指由诊断试验判断为阴性的全部对象中，用金标准诊断为非患者
12、所占的比例。用金标准诊断为非患者所占的比例。 （7.12）12 预测值主要受患病率和诊断试验的灵敏度与特异度的影响，一般预测值主要受患病率和诊断试验的灵敏度与特异度的影响，一般情况下，受检人群患病率越高，阳性预测值也高。阳性预测值、阴性预情况下，受检人群患病率越高，阳性预测值也高。阳性预测值、阴性预测值、灵敏度、特异度及患病率间有如下关系。测值、灵敏度、特异度及患病率间有如下关系。 13 例题例题7.1 用某新方法进行糖尿病诊断试验，选择用某新方法进行糖尿病诊断试验，选择250例确诊的糖尿例确诊的糖尿病患者作为病例组，另选病患者作为病例组，另选250例非糖尿病病人作对照组。结果如下表例非糖尿病
13、病人作对照组。结果如下表7.3，试对该诊断试验进行评价。，试对该诊断试验进行评价。 14诊断性试验诊断性试验 患者患者 非患者非患者 合计合计 + + - -188 97 285188 97 28562 153 21562 153 215合计合计250 250 500250 250 500 计算各指标如下：计算各指标如下： 15该新的诊断方法诊断糖尿病的灵敏度为该新的诊断方法诊断糖尿病的灵敏度为75.2%，特异度为，特异度为61.2%，即在，即在100名糖尿病患者中，有名糖尿病患者中，有75人呈阳性，而在人呈阳性，而在100名非糖尿病患者中，有名非糖尿病患者中，有61人呈阴性。人呈阴性。阳性似
14、然比为阳性似然比为1.94，即是说该新方法诊断糖尿病患者所得，即是说该新方法诊断糖尿病患者所得阳性结果为非糖尿病人的阳性结果为非糖尿病人的2倍；阴性似然比为倍；阴性似然比为0.41，即用该，即用该方法诊断糖尿病人的阴性结果为非糖尿病人的方法诊断糖尿病人的阴性结果为非糖尿病人的4/10。假阳性率为假阳性率为38.8%，即，即100名非糖尿病患者中，有名非糖尿病患者中，有39人诊断人诊断性试验阳性；假阴性率为性试验阳性；假阴性率为24.8%，既，既100名糖尿病患者中，名糖尿病患者中，有有25人诊断性试验阴性。人诊断性试验阴性。阳性预测值为阳性预测值为66.0%，阴性预测值为，阴性预测值为71.2
15、%。即。即100人诊断人诊断试验阳性中，有试验阳性中，有66人是糖尿病患者，人是糖尿病患者，100人诊断试验阴性中，人诊断试验阴性中，有有71人不是糖尿病患者。人不是糖尿病患者。16截断点的选择与截断点的选择与ROC曲线曲线 17在诊断试验中，有三种不同的检测结果可用来做诊断试验，在诊断试验中，有三种不同的检测结果可用来做诊断试验，1）通过化验所获得的连续性变量测定值；）通过化验所获得的连续性变量测定值；2）通过仪器记录的图像；）通过仪器记录的图像；3）通过物诊检查记录的结果。而后面两种情况也常常转换为定量的指）通过物诊检查记录的结果。而后面两种情况也常常转换为定量的指标进行判定，因此，对于连
16、续性变量指标截断点的确定，就成为决定一标进行判定，因此，对于连续性变量指标截断点的确定，就成为决定一个诊断试验灵敏度和特异度的关键个诊断试验灵敏度和特异度的关键 18通常诊断试验中定量指标测量值的分布有如下三种情况通常诊断试验中定量指标测量值的分布有如下三种情况19非病人病人诊断点频数非病人病人非病人病人频数诊断点诊断点(a) (b)(c )频数（a）：选择病人中最小值，可以使灵敏度、特异度都达到）：选择病人中最小值，可以使灵敏度、特异度都达到100%； （b）和（）和（c）：无论截断点置于何处，都无法使灵敏度和特异度达到）：无论截断点置于何处，都无法使灵敏度和特异度达到100%，提高灵敏度必
17、然会降低特异度，二者互为消长，不能同时兼顾。，提高灵敏度必然会降低特异度，二者互为消长，不能同时兼顾。但是，可以寻找一个截断点，使诊断的漏诊率和误诊率之和为最小，使但是，可以寻找一个截断点，使诊断的漏诊率和误诊率之和为最小，使灵敏度和特异度之和为最大。灵敏度和特异度之和为最大。20表表7.3 某血清酶活性试验不同界点结果酶活性某血清酶活性试验不同界点结果酶活性 21酶活性（酶活性（U /L U /L ） 20204040505060608080100100敏感度敏感度（%） 10010095959090808060605050特异度特异度（%） 606070708080858595951001
18、00 可以看出，采用不同的酶活性，其敏感度和特异度是相反的变化关系，当酶活性为50（U /L ）时，灵敏度和特异度之和为最大，因此，选用50（U /L）作为截断点能兼顾灵敏性和特异性两个方面。但是，在临床上，有时为了减少漏诊，可以提高灵敏度而降低特异度。如在进行某些疾病的筛查时；相反，为了减少误诊，可以提高特异度，而适当降低灵敏度。 22截 断点病例对照灵敏度1-特异度1- 图图7.2 诊断试验的灵敏度、特异度、假阴性率、假阳性率图示诊断试验的灵敏度、特异度、假阴性率、假阳性率图示（二）（二）ROC曲线曲线 ROC曲线是指受试者工作曲线曲线是指受试者工作曲线 (receiver operati
19、ng characteristic) 或称为相对工作曲线或称为相对工作曲线 (relative operating characteristic) 是以不同截断是以不同截断点时的点时的1-特异度为横轴，灵敏度为纵轴，横轴和纵特异度为横轴，灵敏度为纵轴，横轴和纵轴的长度相等，形成正方形，在图中将真阳性率对轴的长度相等，形成正方形，在图中将真阳性率对假阳性率作出曲线图，并在图中标出截断点，用直假阳性率作出曲线图，并在图中标出截断点，用直线连结各相邻点构成光滑的曲线。线连结各相邻点构成光滑的曲线。ROC曲线一定曲线一定通过（通过（0，0）和（）和（1，1）两点，其对应的灵敏度）两点，其对应的灵敏度为
20、为0而特异度为而特异度为1，和灵敏度为，和灵敏度为1而特异度为而特异度为0，图，图7.3所示。所示。232400.20.40.60.81.01.00.80.60.40.2假阳性率真阳性率 ROC曲线直观形象地反应了不同截断点值所曲线直观形象地反应了不同截断点值所对应的灵敏度和特异度，对诊断系统提供了准确而对应的灵敏度和特异度，对诊断系统提供了准确而直观的视觉印象。被认为是目前衡量诊断信息和诊直观的视觉印象。被认为是目前衡量诊断信息和诊断决策质量的最佳方法。在断决策质量的最佳方法。在ROC曲线中，中间的曲线中，中间的对角线称为机会线。对角线称为机会线。ROC曲线与机会线所构成的曲线与机会线所构成
21、的面积可反映诊断试验的准确性大小，其取值范围在面积可反映诊断试验的准确性大小，其取值范围在0.5至至1之间。完全无诊断价值的诊断，面积为之间。完全无诊断价值的诊断，面积为0.5；理想的诊断试验，其面积为；理想的诊断试验，其面积为1。一般认为面积在。一般认为面积在0.50.7时，表示诊断的准确性较低；在时，表示诊断的准确性较低；在0.70.9时，时，准确性为中等；在准确性为中等；在0.9以上，其准确性较高。面积以上，其准确性较高。面积可以利用统计软件计算。可以利用统计软件计算。 25四、提高诊断试验效率的方法四、提高诊断试验效率的方法 在临床试验中，对某一种疾病的诊断常常不只根据一个诊断试验的在
22、临床试验中，对某一种疾病的诊断常常不只根据一个诊断试验的结果来判断，特别是当这种诊断试验的准确性不够高时，就需要两个或结果来判断，特别是当这种诊断试验的准确性不够高时，就需要两个或多个诊断试验联合起来诊断，以提高诊断的准确性。诊断试验的联合使多个诊断试验联合起来诊断，以提高诊断的准确性。诊断试验的联合使用主要有串联和并联两种形式。用主要有串联和并联两种形式。 （一）串联（一）串联（series） 串联是指当一系列的诊断试验均为阳性时，串联是指当一系列的诊断试验均为阳性时，才考虑受试者是患者，只要有一项试验的结果为阴性，都将受试者划归才考虑受试者是患者，只要有一项试验的结果为阴性，都将受试者划归
23、为非患者。串联作用可以提高特异度，增加阳性预测值，但降低了灵敏为非患者。串联作用可以提高特异度，增加阳性预测值，但降低了灵敏度和阴性预测值，使得漏诊率增加。度和阴性预测值，使得漏诊率增加。 （二）并联（二）并联（parallel）是指患者同时作几个诊断试验，只要有一）是指患者同时作几个诊断试验，只要有一个诊断试验的结果是阳性就将受试者划规为患者，而每个试验的结果都个诊断试验的结果是阳性就将受试者划规为患者，而每个试验的结果都是阴性时，才认为受试者为非患者。并联联合试验可以提高诊断的灵敏是阴性时，才认为受试者为非患者。并联联合试验可以提高诊断的灵敏度和阴性预测值，但是降低了特异度和阳性预测值，使
24、得误诊率增加。度和阴性预测值，但是降低了特异度和阳性预测值，使得误诊率增加。 在临床诊断中中，考虑几个诊断试验是串联使用还是并联使用，在临床诊断中中，考虑几个诊断试验是串联使用还是并联使用，应该根据疾病的治疗效果、医疗费用、副作用等情况进行选择。如一种应该根据疾病的治疗效果、医疗费用、副作用等情况进行选择。如一种疾病治疗效果好、医疗费用又低，就应该提高诊断的灵敏度，减少漏诊，疾病治疗效果好、医疗费用又低，就应该提高诊断的灵敏度，减少漏诊，尽量的筛查出患者，使病人得到及时的治疗，就可以采用并联的方法。尽量的筛查出患者，使病人得到及时的治疗，就可以采用并联的方法。相反治疗效果差，医疗费又高，则可以
25、采用串联的办法。相反治疗效果差，医疗费又高，则可以采用串联的办法。26 五、诊断试验研究的注意五、诊断试验研究的注意 在诊断试验的研究中，应该注意以下几个方面的问题：在诊断试验的研究中，应该注意以下几个方面的问题： 1诊断试验必须以金标准作为划分病例组和对照组诊断试验必须以金标准作为划分病例组和对照组的依据，使诊断试验的评价具有可靠性。的依据，使诊断试验的评价具有可靠性。 2诊断试验的病例组和对照组应具有可比性，除了诊断试验的病例组和对照组应具有可比性，除了本病有关的改变外，其它影响因素（如年龄、性别等）应该基本病有关的改变外，其它影响因素（如年龄、性别等）应该基本齐同，并在试验中贯彻盲法原则
26、，避免主观因素对结果的干本齐同，并在试验中贯彻盲法原则，避免主观因素对结果的干扰。扰。 3研究的对象应具有代表性，应包括各型（轻重、早研究的对象应具有代表性，应包括各型（轻重、早晚、急慢等）病例以及易混淆的疾病，以提高临床试验的普遍晚、急慢等）病例以及易混淆的疾病，以提高临床试验的普遍性和临床的推广应用价值。性和临床的推广应用价值。 4应有足够的样本例数，无论是病例组还是对照组，应有足够的样本例数，无论是病例组还是对照组，样本例数一般都应该在样本例数一般都应该在100例以上才具有说服力。例以上才具有说服力。 5在评价报道某一诊断试验时，应说明研究对象的来在评价报道某一诊断试验时，应说明研究对象
27、的来源，如在门诊病人或住院病人，一般门诊病人或专科门诊病人，源，如在门诊病人或住院病人，一般门诊病人或专科门诊病人，三级医院病人或地段医院普通门诊。因为在不同的人群中，其三级医院病人或地段医院普通门诊。因为在不同的人群中，其患病率的差别会对阳性预测值产生影响。以决定诊断试验的适患病率的差别会对阳性预测值产生影响。以决定诊断试验的适用条件。用条件。27试对下列不同试对下列不同CPK水平的临界点进行选择水平的临界点进行选择28心肌心肌梗死梗死=280=280=180=180=80=80=1=1+- -+- -+- -+- -非患非患者者97971 121521516162282284242230230130130患者患者 13313312912915151141142 288880 00 0
