医学专题—染色体病和遗传性代谢病

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1、染色体病和遗传性代谢染色体病和遗传性代谢(dixi)(dixi)(dixi)(dixi)病病第一页，共五十页。第一节第一节 概述概述(i sh)(i sh)(i sh)(i sh) 遗传性疾病是由于遗传物质结构或遗传性疾病是由于遗传物质结构或功能功能(gngnng)(gngnng)改变所导致的疾病。改变所导致的疾病。第二页，共五十页。遗传病的分类遗传病的分类(fn li)(fn li) 根据根据(gnj)(gnj)遗传物质的结构和功能改变的不遗传物质的结构和功能改变的不同，可将遗传病分为五类：同，可将遗传病分为五类：1 1染色体病染色体病 染色体数目或结构异常，造成许染色体数目或结构异常，造成

2、许多基因物质的得失而引起的疾病。多基因物质的得失而引起的疾病。2. 2. 单基因遗传病单基因遗传病 种类极多，在一对基因中只种类极多，在一对基因中只要有一个致病基因存在就能表现性状称显性基要有一个致病基因存在就能表现性状称显性基因，一对基因需因，一对基因需2 2个基因同时存在病变时才能个基因同时存在病变时才能表现性状称隐性基因。表现性状称隐性基因。 第三页，共五十页。单单基因遗传基因遗传(ychun)(ychun)(ychun)(ychun)病可进一步分为以下病可进一步分为以下5 5类遗传类遗传(ychun)(ychun)(ychun)(ychun)方式：方式：常染色体显性遗传常染色体显性遗传

3、 父母一方有病，子女有父母一方有病，子女有5050风险率；风险率；父母双方有病，子女有父母双方有病，子女有7575风险率；男女发病机会均等。风险率；男女发病机会均等。常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 家系特点：父母只带家系特点：父母只带1 1个致病隐性基个致病隐性基因，患者为纯合子，同胞中因，患者为纯合子，同胞中25%25%发病，发病，25%25%正常，正常，50%50%为为携带者。近亲婚配发病率增高。携带者。近亲婚配发病率增高。XX连锁隐性遗传连锁隐性遗传 家系特点：男性家系特点：男性(nnxng)(nnxng)患者与正常女性婚配，患者与正常女性婚配，男性男性(nnxng)(nnxng)都正

4、常，女性都是携带者；女性携带者与正常男都正常，女性都是携带者；女性携带者与正常男性性(nnxng)(nnxng)婚配，男性婚配，男性(nnxng)(nnxng)50%50%是患者，女性是患者，女性50%50%为携带者。为携带者。 XX连锁显性遗传连锁显性遗传 家系特点：患者双亲之一是患者，男性家系特点：患者双亲之一是患者，男性患者后代中女性都是患者，男性都正常；女性患者所生患者后代中女性都是患者，男性都正常；女性患者所生子女，子女，50%50%为患者。女性患者病情较轻。为患者。女性患者病情较轻。YY连锁遗传连锁遗传 Y Y连锁遗传致病基因位于连锁遗传致病基因位于Y Y染色体上。染色体上。第四页

5、，共五十页。3. 3. 多基因遗传病多基因遗传病 疾病由多对基因共同作用，基因的总疾病由多对基因共同作用，基因的总效应和加上环境因素的影响，决定了个体的性状。例效应和加上环境因素的影响，决定了个体的性状。例如如2 2型糖尿病、高血压等。型糖尿病、高血压等。4. 4. 线粒体病线粒体病 按母系按母系(mx)(mx)遗传，与脂肪酸氧化障碍、呼遗传，与脂肪酸氧化障碍、呼吸链酶缺陷、特殊类型的糖尿病等有关。吸链酶缺陷、特殊类型的糖尿病等有关。5. 5. 基因组印记基因组印记 基因根据来源亲代的不同而有不同的表达，基因根据来源亲代的不同而有不同的表达，活性随亲源而改变，两条染色体如皆来自父源或母源则活性

6、随亲源而改变，两条染色体如皆来自父源或母源则有不同的表现形式。有不同的表现形式。第五页，共五十页。遗传性疾病遗传性疾病(jbng)(jbng)的诊断和预防的诊断和预防遗传性疾病的诊断：遗传性疾病的诊断：1 1病史病史2 2母亲母亲(m qn)(m qn)妊娠史，孕期用药史及病史妊娠史，孕期用药史及病史3 3家族史家族史4 4体格检查体格检查5 5实验室检查实验室检查 染色体核型分析、生物化染色体核型分析、生物化学检查、基因诊断学检查、基因诊断第六页，共五十页。遗传性疾病遗传性疾病(jbng)(jbng)的预防的预防一级预防一级预防防止出生缺陷发生防止出生缺陷发生 以婚前检查以及孕期保健为中心，

7、包括合理营养，以婚前检查以及孕期保健为中心，包括合理营养，预防感染，谨慎用药，戒烟戒酒，避免放射线照射预防感染，谨慎用药，戒烟戒酒，避免放射线照射(zhosh)及接触同位素，减少环境污染，避免高龄生育；及接触同位素，减少环境污染，避免高龄生育；普遍开展生殖健康教育、遗传咨询。普遍开展生殖健康教育、遗传咨询。第七页，共五十页。 二级预防二级预防减少出生缺陷儿出生减少出生缺陷儿出生对对一一级级预预防防的的补补充充，对对孕孕早早期期疑疑有有接接触触不不良良因因素素的的妇妇女女，进进行行必必要要的的产产前前诊诊断断检检查查(jinch)(jinch)，一一旦旦确确诊诊，则则及及时时处处理，减少出生缺陷

8、儿的出生。理，减少出生缺陷儿的出生。产产前前筛筛查查、产产前前诊诊断断：方方法法有有早早期期绒绒毛毛活活检检、羊羊膜膜囊穿刺、超检查、母血生化测定等。囊穿刺、超检查、母血生化测定等。第八页，共五十页。 三级预防三级预防出生缺陷的治疗出生缺陷的治疗新生儿群体疾病普查。新生儿群体疾病普查。疑疑有有先先天天性性疾疾病病的的，出出生生后后即即尽尽可可能能利利用用血血生生化化检检查查或或染染色色体体分分析析，作作出出遗遗传传病病的的早早期期诊诊断断(zhndun)(zhndun)，及时的内科、外科治疗。，及时的内科、外科治疗。第九页，共五十页。第二节第二节 染色体病染色体病由各种原因引起由各种原因引起(

9、ynq)(ynq)的染色体的数目或的染色体的数目或/ /和和结构异常的疾病，常造成机体多发畸形、结构异常的疾病，常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统的功能智力低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍障碍临床特征临床特征常染色体病共同的特征为常染色体病共同的特征为: :生长发育迟缓；生长发育迟缓；智能发育落后；智能发育落后；多发性先天畸形多发性先天畸形: :内脏畸形、骨胳畸形、特内脏畸形、骨胳畸形、特殊面容、皮肤纹理改变殊面容、皮肤纹理改变第十页，共五十页。染色体畸变类型及特点染色体畸变类型及特点(tdin)：染色体数目异常染色体数目异常 减数分裂或有丝分裂不分离减数分裂或有丝分裂不分

10、离 导致单体病、三体病、多体病导致单体病、三体病、多体病染色体结构异常染色体结构异常 缺失、重复、易位缺失、重复、易位 环状、等臂染色体环状、等臂染色体第十一页，共五十页。常见常见(chn jin)(chn jin)的染色体疾病的染色体疾病常染色体病常染色体病1-221-22号染色体畸变号染色体畸变(jbin)(jbin)常见常见21-21-三体、三体、18-18-三体、三体、13-13-三体三体性染色体病性染色体病占染色体病总数的占染色体病总数的1/31/3X X和和Y Y染色体的缺如或增多染色体的缺如或增多TurnerTurner综合征，综合征，KlinefelterKlinefelter

11、综合征等综合征等第十二页，共五十页。染色体核型分析染色体核型分析(fnx)(fnx)的指征的指征在临床上，若患者出现以下情况则需考虑进在临床上，若患者出现以下情况则需考虑进行行(jnxng)(jnxng)染色体核型分析检查染色体核型分析检查: :怀疑患有染色体病者；怀疑患有染色体病者；有多种先天性畸形；有多种先天性畸形；有明显生长发育障碍或智能发育障碍；有明显生长发育障碍或智能发育障碍；性发育异常或不全；性发育异常或不全；孕母年龄过大、不孕或多次自然流产史；孕母年龄过大、不孕或多次自然流产史；有染色体畸变家族史有染色体畸变家族史 第十三页，共五十页。2121三体综合征三体综合征( (先天先天(

12、xintin)(xintin)(xintin)(xintin)愚型愚型) ) Trisomy 21 Syndrome (Downs Syndrome)第十四页，共五十页。21-21-三体综合征发生率三体综合征发生率 第第2121号染色体增加号染色体增加(zngji)(zngji)了一条，成三了一条，成三条条 新生儿发生率为新生儿发生率为1:6001:6001:10001:1000 我国每年增加患者约我国每年增加患者约20,00020,000例例第十五页，共五十页。 21- 21-三体综合征的原因三体综合征的原因 环境因素影响环境因素影响(yngxing)(yngxing)配子的减数分裂配子的减

13、数分裂 ( (放射线、病毒感染、化学因素放射线、病毒感染、化学因素) ) 高龄产妇高龄产妇 遗传因素；如染色体易位遗传因素；如染色体易位第十六页，共五十页。21-21-三体综合征的临床三体综合征的临床(ln chun)(ln chun)(ln chun)(ln chun)特征特征 特殊面容及体征特殊面容及体征 眼距宽、鼻梁塌陷、眼外侧眼距宽、鼻梁塌陷、眼外侧(wi c)(wi c)上斜上斜 低位耳、舌外伸、通贯手、关节松弛低位耳、舌外伸、通贯手、关节松弛 体格发育延迟体格发育延迟 矮小、骨龄落后矮小、骨龄落后 智能发育障碍智能发育障碍 伴发其他畸形，如先心伴发其他畸形，如先心、甲低、白血病、甲

14、低、白血病第十七页，共五十页。第十八页，共五十页。细胞细胞(xbo)(xbo)遗传学诊断遗传学诊断根据核型分析分为根据核型分析分为3 3型型标准型：标准型：4747，XX(XY) XX(XY) 21 21 占占9595 减数分裂使染色体不分离减数分裂使染色体不分离(fnl)(fnl)所致所致易位型：多为罗伯逊易位易位型：多为罗伯逊易位嵌合体型：嵌合体型： 正常与正常与2121三体细胞株混合，占三体细胞株混合，占2%2%4%4%第十九页，共五十页。标准型：标准型： 47 47，XYXY，2121第二十页，共五十页。2121三体综合征荧光三体综合征荧光(ynggung)(ynggung)(yngg

15、ung)(ynggung)原位杂交原位杂交 (FISH) (FISH)结果结果第二十一页，共五十页。遗传遗传(ychun)(ychun)咨询咨询对象：对象： 母亲年龄在母亲年龄在3535岁以上岁以上(yshng)(yshng) 已生育过先天愚型患儿或畸形死胎已生育过先天愚型患儿或畸形死胎 有染色体畸变家族史有染色体畸变家族史 父母一方系表型正常的平衡易位携带者父母一方系表型正常的平衡易位携带者 经常接触放射线或化学物质的孕妇经常接触放射线或化学物质的孕妇第二十二页，共五十页。预防预防(yfng)(yfng) 检出染色体平衡易位携带者检出染色体平衡易位携带者 避免避免(bmin)(bmin)近亲

16、婚配近亲婚配 避免不良的环境因素避免不良的环境因素 孕早期预防感染孕早期预防感染 产前诊断产前诊断第二十三页，共五十页。产前诊断和筛查产前诊断和筛查对象：年龄对象：年龄3535岁孕妇、高危胎儿岁孕妇、高危胎儿方法：方法： 1. 1. 传统：绒毛传统：绒毛(rngmo)(rngmo)膜或羊水穿刺进行染色体核型分析膜或羊水穿刺进行染色体核型分析 2. 2. 母体血清生化检测：母体血清生化检测： AFP/free AFP/free hCG/E3 hCG/E3第二十四页，共五十页。治疗治疗(zhlio)(zhlio) 尚无有效的治疗方法尚无有效的治疗方法(fngf)(fngf) 预防感染预防感染 加强

17、教育加强教育 伴发畸形者，手术矫正伴发畸形者，手术矫正第二十五页，共五十页。第三节第三节 遗传性代谢遗传性代谢(dixi)(dixi)(dixi)(dixi)病病 概述概述遗传性代谢病是由于基因突变，引起蛋白质分子遗传性代谢病是由于基因突变，引起蛋白质分子(fnz)(fnz)在结构和功在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体的生化反能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积，应和代谢出现异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病。引起一系列临床表现的一大类疾病。遗传性代谢病

18、种类繁多，常见有遗传性代谢病种类繁多，常见有400400500500种，单一病种患病率较种，单一病种患病率较低，总体发病率较高、危害严重诊断需测定代谢、酶活性或者进低，总体发病率较高、危害严重诊断需测定代谢、酶活性或者进行基因诊断行基因诊断 第二十六页，共五十页。苯丙酮尿症苯丙酮尿症PhenylketonuriaPhenylketonuria第二十七页，共五十页。概念概念(ginin)(ginin)发病率：我国为发病率：我国为1/11 0001/11 000，北方，北方(bifng)(bifng)高于南方高于南方遗传病：常染色体隐性遗传性疾病遗传病：常染色体隐性遗传性疾病病因：苯丙氨酸羟化酶缺

19、陷病因：苯丙氨酸羟化酶缺陷危害：严重的智能发育障碍危害：严重的智能发育障碍可治疾病：需早诊断，早治疗可治疾病：需早诊断，早治疗第二十八页，共五十页。苯丙酮尿症的历史苯丙酮尿症的历史(lsh)(lsh)(lsh)(lsh)(1)(1)19341934年年挪挪威威医医师师FollingFolling用用FeClFeCl3 3检检查查智智力力障障碍碍小小儿儿, ,发发现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸。现尿液呈绿色反应，并分离出苯丙酮酸。19381938年年FollingFolling发发现现这这类类病病人人(bngrn)(bngrn)血血苯苯丙丙氨氨酸酸浓浓度度升升高。高。19471947年年Je

20、rvisJervis发发现现正正常常人人肝肝脏脏组组织织的的上上清清液液能能将将苯苯丙丙氨酸转变为酪氨酸，氨酸转变为酪氨酸， PKU PKU病人肝组织不能。病人肝组织不能。第二十九页，共五十页。苯丙酮尿症的历史苯丙酮尿症的历史(lsh)(lsh)(lsh)(lsh)(2)(2)19531953年年德德国国医医师师BickelBickel首首先先报报道道用用低低PhePhe奶奶方方治治疗疗PKUPKU获获得成功得成功19631963年美国年美国GuthrieGuthrie医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查医师首创细菌抑制法进行新生儿筛查19761976年年LeemingLeeming发现第一例生物

21、蝶呤合成酶发现第一例生物蝶呤合成酶PTPSPTPS缺乏缺乏19831983年年美美国国WooWoo克克隆隆了了PKUPKU的的致致病病基基因因(jyn)(jyn)苯苯丙丙氨氨酸酸羟羟化化酶酶，为基因为基因(jyn)(jyn)诊断和产前诊断开辟了道路。诊断和产前诊断开辟了道路。第三十页，共五十页。苯丙氨酸代谢苯丙氨酸代谢(dixi)(dixi)途径途径苯丙氨酸苯丙氨酸 苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶 酪氨酸酪氨酸 BH4BH4 对羟苯丙酮酸对羟苯丙酮酸 多巴多巴 甲状腺素甲状腺素苯丙酮酸苯丙酮酸 苯乙酸苯乙酸 黑色素黑色素 多巴胺多巴胺 苯乳酸苯乳酸(r sun)(r sun) 对羟苯乙酸对羟苯乙

22、酸 正羟苯乙酸正羟苯乙酸 对羟苯乳酸对羟苯乳酸 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 尿黑酸尿黑酸 肾上腺素肾上腺素第三十一页，共五十页。遗传遗传(ychun)(ychun)方式方式常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病苯丙氨酸羟化酶基因位于第苯丙氨酸羟化酶基因位于第1212 号染色体长臂号染色体长臂2 2区区2-4 2-4 带带患儿的父母患儿的父母(fm)(fm)是疾病的携带者是疾病的携带者子代发病的概率子代发病的概率2525第三十二页，共五十页。临床临床(ln chun)(ln chun)分类分类经典型经典型PKUPKU暂时性高苯丙氨酸血症暂时性高苯丙氨酸血症 四氢生物四氢生物(shngw)(shngw

23、)蝶呤蝶呤(BH4)(BH4)缺乏缺乏第三十三页，共五十页。典型的典型的PKUPKU的临床的临床(ln chun)(ln chun)(ln chun)(ln chun)特点特点毛发、皮肤颜色浅淡毛发、皮肤颜色浅淡尿、汗等分泌物有鼠臭味尿、汗等分泌物有鼠臭味智能发育智能发育(fy)落后落后伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉第三十四页，共五十页。临床临床(ln chun)(ln chun)类型类型经典型经典型(dinxng)(dinxng)PKUPKU苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活苯丙氨酸羟化酶活性为正常人活 性的性的0 04%4%具有经典型具有经典型PKUPKU的临床表现的临床表

24、现尿尿FeClFeCl3 3、DNPHDNPH试验强阳性试验强阳性血血PhePhe浓度浓度1200umol/l(20mg/dl)1200umol/l(20mg/dl)第三十五页，共五十页。 暂时型暂时型PKU PKU 由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟由于苯丙氨酸羟化酶成熟延迟 生后生后3 3个月后可出现轻度个月后可出现轻度PKUPKU的症状的症状 血血PhePhe浓度浓度(nngd)(nngd)在在2 2岁后下降至正常岁后下降至正常 生长及智能发育可正常。生长及智能发育可正常。第三十六页，共五十页。四氢生物四氢生物(shngw)(shngw)(shngw)(shngw)蝶呤蝶呤(BH4)(BH4)缺

25、乏缺乏四氢生物蝶呤（四氢生物蝶呤（BH4BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基化酶的辅基BH4BH4缺乏症是一种特殊类型缺乏症是一种特殊类型(lixng)(lixng)的的PKUPKU，又称恶性，又称恶性PKU.PKU.常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传BH4BH4缺乏症临床类似缺乏症临床类似PKUPKU，易误诊，易误诊 预后比预后比PKUPKU差，需特殊治疗差，需特殊治疗第三十七页，共五十页。PKUPKU的实验室诊断的实验室诊断(zhndun)(zhndun)(zhndun)(zhndun)尿三氯化铁（尿三氯化铁（FeClFeCl3 3）试验）试验(shy

26、n)(shyn)2,4-2,4-二硝基苯肼二硝基苯肼(DNPH)(DNPH)试验试验血苯丙氨酸测定血苯丙氨酸测定尿蝶呤谱分析尿蝶呤谱分析第三十八页，共五十页。头颅头颅(tul)(tul)(tul)(tul)影像学诊断影像学诊断PKUPKU患儿头颅患儿头颅CTCT或或MRIMRI可无异常发现。可无异常发现。MRIMRI对脑白质各种病变显示明显优于对脑白质各种病变显示明显优于CTCTMRIMRI的的T1T1加权图像上可显示脑室三角区加权图像上可显示脑室三角区 周围周围(zhuwi)(zhuwi)脑组织条形或斑片状高信号区脑组织条形或斑片状高信号区常见脑白质的病变部位在顶枕叶、颞叶后部常见脑白质的病

27、变部位在顶枕叶、颞叶后部第三十九页，共五十页。 脑电图脑电图 约约8080病病儿儿有有脑脑电电图图异异常常，表表现现(bioxin)(bioxin)为为高高峰峰节节律律紊乱、灶性棘波等。紊乱、灶性棘波等。智力测定智力测定 评估智能发育程度。评估智能发育程度。第四十页，共五十页。治疗治疗(zhlio)(zhlio)(zhlio)(zhlio) 治疗原则治疗原则低苯丙氨酸饮食低苯丙氨酸饮食开始治疗的年龄越小，预后越好，开始治疗的年龄越小，预后越好，发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常发病后治疗者可能减轻癜痫和行为异常对已存在的脑组织损害无明显改善对已存在的脑组织损害无明显改善PhePhe是是一一种种

28、必必需需氨氨基基酸酸，应应保保持持(boch)(boch)血血PhePhe浓浓度度在在120120至至360mol/L360mol/L第四十一页，共五十页。治疗治疗(zhlio)(zhlio)方法方法一经诊断，停止哺乳一经诊断，停止哺乳(b r)(b r)给予低苯丙氨酸奶方治疗给予低苯丙氨酸奶方治疗, ,控制血苯丙氨酸浓度控制血苯丙氨酸浓度待待血血浓浓度度降降至至理理想想浓浓度度时时，逐逐渐渐少少量量添添加加天天然然饮饮食食，首选母乳首选母乳进食后进食后2 2小时采血小时采血每每次次添添加加天天然然饮饮食食或或更更换换食食谱谱后后3 3天天, ,复复查查血血苯苯丙氨酸丙氨酸第四十二页，共五十页

29、。国产低国产低( (无无) )苯丙氨酸奶方苯丙氨酸奶方( (华夏华夏(Huxi)(Huxi)(Huxi)(Huxi)2 2号号)100)100克干粉成份表克干粉成份表-成份成份 低苯丙氨酸奶方低苯丙氨酸奶方 无苯丙氨酸奶方无苯丙氨酸奶方-蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)质质 蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)水解去水解去PHE PHE 各种氨基酸组合各种氨基酸组合 15.0 15.0克克 15.0 15.0克克 脂肪脂肪 8.0 8.0克克8.08.0克克碳水化合物碳水化合物 68.0 68.0克克68.068.0克克维生素维生素 A1,B1,B2,B6,B12,C,D,E,K, A1,B1,B2,B6,B12,C,D,E,K,烟酸烟酸, , 叶酸叶酸, , 胆酸胆酸, ,泛酸泛酸. .常量元素常量元素 钾钾, ,钠钠, ,钙钙, ,镁镁, ,磷磷, ,氯氯; ;微量元素微量元素 铁铁, ,锌锌, ,铜铜, ,锰锰, ,碘碘苯丙氨酸苯丙氨酸 100 1200umol/l(20mg/dl)。Phe是一种必需氨基酸，应保持血Phe浓度在120至360mol/L。西方谚语：在悬崖(xuny)边设一道珊栏胜过在悬崖(xuny)下建一所医院。新生儿筛查第五十页，共五十页。