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1、发性硬化发性硬化(华山医院华山医院)MS.MS.基础与临床基础与临床基础与临床基础与临床M.S.流行病学流行病学流行病学流行病学患病情况患病情况美国美国MS.患病人数比较患病人数比较？我国目前还没有正式的？我国目前还没有正式的MS.患病情况的流行病学报告患病情况的流行病学报告流行病学流行病学地理分布地理分布MS在全世界的患病情况差异较大在全世界的患病情况差异较大n n高发区高发区高发区高发区(60/10(60/10万万万万) )：北欧、俄罗斯、加拿大、北欧、俄罗斯、加拿大、美国北部、新西兰和澳大利亚南部美国北部、新西兰和澳大利亚南部最高达最高达300/10300/10万万-Orkney-Ork
2、ney岛岛n n中等区中等区中等区中等区(5-25/10(5-25/10万万万万) )：澳大利亚大部、美国南澳大利亚大部、美国南部、欧洲中部和俄国远东地区部、欧洲中部和俄国远东地区n n低发区低发区低发区低发区(5/10(5/10万万万万) )：南美、亚洲大部、墨西哥南美、亚洲大部、墨西哥和整个非洲和整个非洲流行病学流行病学人群分布人群分布性别：女多于男，女性患者约为男患者性别：女多于男，女性患者约为男患者的的2-3倍倍年龄：最多见于年龄：最多见于20-40岁的青壮年岁的青壮年种族：白种人患病率高于黄种人和黑人种族：白种人患病率高于黄种人和黑人n nScandinaviaScandinavia
3、半岛的拉普兰人患病率低于其它种族半岛的拉普兰人患病率低于其它种族n n美国土人患病率低于其它人群美国土人患病率低于其它人群流行病学流行病学病因学研究病因学研究环境因素环境因素n n移民研究：移民研究：2020岁以后，低发区移民至高发区，岁以后，低发区移民至高发区，发病危险不增加；发病危险不增加；1212岁以下儿童，高发区移岁以下儿童，高发区移民至低发区，发病危险降低。民至低发区，发病危险降低。遗传因素遗传因素n n双生子研究：单卵双生同时患病几率为双生子研究：单卵双生同时患病几率为30%30%而异卵双生则小于而异卵双生则小于5%5%。M.S.临床特点临床特点临床表现临床表现首发症状首发症状感觉
4、障碍（感觉障碍（感觉障碍（感觉障碍（50%50%）n n起于单肢或双肢的麻木或感觉异常，起于单肢或双肢的麻木或感觉异常，LhermittesLhermittes征征视神经症状（视神经症状（视神经症状（视神经症状（17.5%17.5%）n n视物不清、黑朦、视神经乳头水肿等视物不清、黑朦、视神经乳头水肿等复视和复视和复视和复视和/ /或眩晕（或眩晕（或眩晕（或眩晕（15%15%）：年轻人较多：年轻人较多：年轻人较多：年轻人较多运动症状（运动症状（运动症状（运动症状（15%15%）n n痉挛性无力、僵硬、偏瘫、截瘫痉挛性无力、僵硬、偏瘫、截瘫膀胱排尿功能、性功能障碍、三叉神经痛等膀胱排尿功能、性功
5、能障碍、三叉神经痛等膀胱排尿功能、性功能障碍、三叉神经痛等膀胱排尿功能、性功能障碍、三叉神经痛等（10%10%）引自引自引自引自Weinshenker et al. 1099Weinshenker et al. 1099例临床分析例临床分析例临床分析例临床分析临床表现临床表现病程中常见症状体征病程中常见症状体征运动系统运动系统运动系统运动系统n n不同程度的无力（单瘫、偏瘫或四肢瘫）不同程度的无力（单瘫、偏瘫或四肢瘫）n n痉挛性肌张力增高，痉挛步态痉挛性肌张力增高，痉挛步态n n病理反射阳性病理反射阳性小脑系统小脑系统小脑系统小脑系统n n轮替动作、快复动作减慢轮替动作、快复动作减慢n n共
6、济失调步态、吟诗样言语共济失调步态、吟诗样言语n n平衡觉减低平衡觉减低感觉系统感觉系统感觉系统感觉系统n nLhermitteLhermitte征征n n感觉减退、感觉异常感觉减退、感觉异常n n后柱损害体征（振动觉、位置觉减退，后柱损害体征（振动觉、位置觉减退，RombergRomberg征）征）尿失禁、尿储留，便秘尿失禁、尿储留，便秘尿失禁、尿储留，便秘尿失禁、尿储留，便秘视神经乳头苍白、视神经萎缩，复视、核间性眼肌麻痹、眼球震颤等视神经乳头苍白、视神经萎缩，复视、核间性眼肌麻痹、眼球震颤等视神经乳头苍白、视神经萎缩，复视、核间性眼肌麻痹、眼球震颤等视神经乳头苍白、视神经萎缩，复视、核间
7、性眼肌麻痹、眼球震颤等认知情绪损害（抑郁、焦虑等）认知情绪损害（抑郁、焦虑等）认知情绪损害（抑郁、焦虑等）认知情绪损害（抑郁、焦虑等）疲劳疲劳疲劳疲劳性功能减退性功能减退性功能减退性功能减退临床表现临床表现少见症状体征少见症状体征发作性症状发作性症状发作性症状发作性症状n n癫痫发作癫痫发作癫痫发作癫痫发作n n三叉神经痛三叉神经痛三叉神经痛三叉神经痛n n发作性构音障碍发作性构音障碍发作性构音障碍发作性构音障碍n n奇痒奇痒奇痒奇痒吞咽困难吞咽困难吞咽困难吞咽困难大便失禁大便失禁大便失禁大便失禁DystoniaDystonia听力减退听力减退听力减退听力减退面神经（面神经（面神经（面神经（B
8、ellsBells）麻痹）麻痹）麻痹）麻痹临床表现临床表现临床类型临床类型M.S.M.S.临床类型临床类型临床类型临床类型百分比百分比百分比百分比I I 良性良性良性良性10%10%II II 缓解复发型缓解复发型缓解复发型缓解复发型40%40%III III 缓解复发进展或缓解复发进展或缓解复发进展或缓解复发进展或继发进展型继发进展型继发进展型继发进展型40%40%IV IV 慢性进展或原发慢性进展或原发慢性进展或原发慢性进展或原发进展型进展型进展型进展型10%10%Ref.: Weinshenker et al (1995) Lublin and Reingold (1996) Paty
9、and Ebers (1997)临床类型临床类型I良性良性MS（Benign MS ）n n一次发作后很少残留后遗症，或年轻时发作一一次发作后很少残留后遗症，或年轻时发作一次到次到5050岁发作一次，岁发作一次，EDSSEDSS在发作在发作10-1510-15年后仍年后仍然然33EDSS 3分）分）n nMRIMRI有活动和大病灶，有活动和大病灶，MRS NAAMRS NAA水平降低，水平降低，T1T1加权加权“ “黑洞黑洞” ”增加增加n n糖皮质激素治疗反应差糖皮质激素治疗反应差Erber,Paty, 1997; Sailer 1999; ORiordan et al,1998Erber,
10、Paty, 1997; Sailer 1999; ORiordan et al,1998临床表现临床表现总结总结临床特征临床特征临床特征临床特征n n年龄：年龄：年龄：年龄：10-5910-59岁，岁，10 男，女男，女: :男男 3:13:1n n病程病程病程病程：缓解复发是：缓解复发是MSMS的显著特征，即的显著特征，即“ “时间多发时间多发” ”n n病灶：病灶：病灶：病灶：累及多部位，同一时间多个部位或不同时间累及多部位，同一时间多个部位或不同时间不同部位，即不同部位，即“ “空间多发空间多发” ”n n持续时间与间歇期：持续时间与间歇期：持续时间与间歇期：持续时间与间歇期：每次发作持
11、续每次发作持续2424小时以上至数小时以上至数周，每次间隔应大于周，每次间隔应大于3030天天n n好发部位：好发部位：好发部位：好发部位：中枢神经系统白质（脑室周围）、视神中枢神经系统白质（脑室周围）、视神经、小脑、脑干、脊髓经、小脑、脑干、脊髓M.S.诊断诊断诊断方法诊断方法CSF检查检查CSF免疫学检测免疫学检测n nIgG IndexIgG Indexn nOligoclonal BandOligoclonal Bandn n细胞因子细胞因子IL-1IL-1，IL-2/IL-2RIL-2/IL-2R，IL-6IL-6，TNFTNF，INF-INF- ，ICAM-1ICAM-1IL-10
12、IL-10，IL-4IL-4， TGF-TGF- ，INF-INF-n n自身抗体自身抗体MAGMAG，MOGMOG，GM1GM1，PLPPLPCSF细胞学检测细胞学检测n n细胞数可以轻度增加（细胞数可以轻度增加（50/mm50/mm3 3），），T T细胞为主细胞为主n n淋巴细胞亚群分析：淋巴细胞亚群分析：Th1/Th2Th1/Th2；Th/TsTh/Ts诊断方法诊断方法MRI检查检查影像学的进展：影像学的进展：n n为诊断提供了一种较为诊断提供了一种较为诊断提供了一种较为诊断提供了一种较为敏感的手段，为敏感的手段，为敏感的手段，为敏感的手段，80%-80%-90%90%患者有患者有患者
13、有患者有MRIMRI异常异常异常异常n nMRIMRI新技术的应用为新技术的应用为新技术的应用为新技术的应用为病因及发病机理的研病因及发病机理的研病因及发病机理的研病因及发病机理的研究以及评价治疗的有究以及评价治疗的有究以及评价治疗的有究以及评价治疗的有效性提供了新的途径效性提供了新的途径效性提供了新的途径效性提供了新的途径传统MRI（CSE） T1W、T2W快速MRI（FSE）FLAIRDTPA增强，MTI，DWI、PWIMRS早期MS患患患患者者者者 女女女女 2 28 8岁岁岁岁 “ “反反反反复复复复肢肢肢肢体体体体麻麻麻麻木木木木以以以以及及及及视视视视物物物物模模模模糊糊糊糊1 1
14、8 8月月月月” ” 头头头头颅颅颅颅MMR RI I发发发发现现现现侧侧侧侧脑脑脑脑室室室室周周周周围围围围白白白白质质质质内内内内异异异异常常常常信信信信号号号号诊断方法诊断方法MRI检查检查MS的的MRI影像学特征影像学特征n n病灶分布于白质内病灶分布于白质内n n分布于脑室周围，特别是侧脑室前、后角较多，分布于脑室周围，特别是侧脑室前、后角较多，体部周围其次体部周围其次n n胼胝体受侵犯具有相对特异性胼胝体受侵犯具有相对特异性n nMS MS 脱髓鞘斑边缘清楚，长脱髓鞘斑边缘清楚，长T1T1长长T2T2信号，新鲜信号，新鲜病灶常为均一强化，有时见环状强化病灶常为均一强化，有时见环状强
15、化n n急性期病灶周围有占位效应，病程晚期可有萎急性期病灶周围有占位效应，病程晚期可有萎缩性改变缩性改变诊断方法诊断方法MRI检查检查MRI改变与临床病理改变的关系改变与临床病理改变的关系病灶强化病灶强化病灶强化病灶强化BBBBBB破坏，提示为新近病破坏，提示为新近病破坏，提示为新近病破坏，提示为新近病灶，先于灶，先于灶，先于灶，先于T2WT2W改变改变改变改变T2WT2W新病灶或病灶扩大新病灶或病灶扩大新病灶或病灶扩大新病灶或病灶扩大存在炎症反应或炎症扩展存在炎症反应或炎症扩展存在炎症反应或炎症扩展存在炎症反应或炎症扩展T2WT2W信号变淡信号变淡信号变淡信号变淡混合性病理改变混合性病理改变
16、混合性病理改变混合性病理改变T1W“T1W“黑洞黑洞黑洞黑洞” ”（Black Black holehole）永久性髓鞘脱失和轴索丧永久性髓鞘脱失和轴索丧永久性髓鞘脱失和轴索丧永久性髓鞘脱失和轴索丧失失失失MRSMRS脂质峰脂质峰脂质峰脂质峰活动性脱髓鞘活动性脱髓鞘活动性脱髓鞘活动性脱髓鞘MRS NAAMRS NAA降低降低降低降低轴索损害轴索损害轴索损害轴索损害诊断方法诊断方法电生理检查电生理检查VEP：P100异常异常（90%）BAEP：（：（80%）SEP：（60%）MEP以上指标可作为以上指标可作为MS随访的指征随访的指征vSchumacher(1965)标准标准;Ann N Y Ac
17、ad Sci 1965;122:552-568Ann N Y Acad Sci 1965;122:552-568v Poser(1983)标准标准;Ann Neurol 1983;13:227-231Ann Neurol 1983;13:227-231 以以以以PoserPoserPoserPoser标准应用最广标准应用最广标准应用最广标准应用最广M.S.诊断标准回顾诊断标准回顾Schumacher(1965)标准标准两个独立的病变两个独立的病变两次独立的发作，或持续两次独立的发作，或持续6月以上的进展月以上的进展体检时有客观的发现体检时有客观的发现白质病变白质病变年龄通常在年龄通常在1050
18、岁之间岁之间没有能用其它疾病解释的症状和体征（排没有能用其它疾病解释的症状和体征（排除其它疾病）除其它疾病）Poser（1983）诊断标准）诊断标准A 临床肯定多发性硬化（临床肯定多发性硬化（CDMS）n nCDMS A1 CDMS A1 两次发作，两个独立病灶并经临两次发作，两个独立病灶并经临床证实床证实n nCDMS A2 CDMS A2 两次发作，两个独立病灶一个经两次发作，两个独立病灶一个经临床证实，一个亚临床证实如诱发电位、临床证实，一个亚临床证实如诱发电位、MRIMRI等等Poser（1983）诊断标准）诊断标准B 实验室支持肯定多发性硬化（实验室支持肯定多发性硬化（LSDMS）n
19、 nLSDMS B1 LSDMS B1 两次发作，两个独立病灶，一个两次发作，两个独立病灶，一个临床证实一个亚临床证实，临床证实一个亚临床证实，CSF OB/IgGCSF OB/IgG阳性阳性n nLSDMS B2 LSDMS B2 一次发作，两个独立病灶经临床一次发作，两个独立病灶经临床证实，证实， CSF OB/IgGCSF OB/IgG阳性阳性n nLSDMS B3 LSDMS B3 一次发作，两个独立病灶，一个一次发作，两个独立病灶，一个临床证实一个亚临床证实，临床证实一个亚临床证实，CSF OB/IgGCSF OB/IgG阳性阳性Poser（1983）诊断标准）诊断标准C 临床拟诊多
20、发性硬化（临床拟诊多发性硬化（CPMS）n nCPMS C1 CPMS C1 两次发作，一个部位病灶两次发作，一个部位病灶n nCPMS C2 CPMS C2 一次发作，两个经临床证实的独立一次发作，两个经临床证实的独立病灶病灶n nCPMS C3 CPMS C3 一次发作，两个独立病灶，一个临一次发作，两个独立病灶，一个临床证实一个亚临床证实床证实一个亚临床证实Poser（1983）诊断标准）诊断标准D 实验室支持临床拟诊多发性硬化实验室支持临床拟诊多发性硬化（LSPMS）n n两次临床发作，两次临床发作，CSF OB/IgGCSF OB/IgG阳性阳性诊断标准诊断标准几点共识几点共识严格的
21、确诊严格的确诊M.S.需要有时间多发和需要有时间多发和空间多发的空间多发的客观证据客观证据，这些客观的，这些客观的证据能够较好的解释患者的临床特证据能够较好的解释患者的临床特征征诊断标准诊断标准几点共识几点共识临床证据主要依靠客观的体格检查获临床证据主要依靠客观的体格检查获得的临床体征，单纯的病史资料、症得的临床体征，单纯的病史资料、症状的描述只能怀疑有状的描述只能怀疑有M.S.的可能而不的可能而不能诊断能诊断仅有临床上时间空间多发的证据，仍仅有临床上时间空间多发的证据，仍不能肯定是不能肯定是M.S.诊断标准诊断标准几点共识几点共识影像学和实验室检查，包括影像学和实验室检查，包括MRI、CSF
22、检查和视觉诱发电位是对临床诊检查和视觉诱发电位是对临床诊断断M.S.的必要的补充，其中以的必要的补充，其中以MRI检检查是最为敏感和最具特异性的手段，查是最为敏感和最具特异性的手段，这些辅助检查方法的价值依赖于不同这些辅助检查方法的价值依赖于不同的诊断背景的诊断背景诊断标准诊断标准几点共识几点共识以往诊断中的临床支持诊断和实以往诊断中的临床支持诊断和实验室支持诊断可以不再划分，而验室支持诊断可以不再划分，而仅仅划分为肯定仅仅划分为肯定MS、可能、可能MS和和非非MS。二二OOO年年七七月月NMSS和和IFMSS的的资资助助下下国国际际MS协协作作组组开开始始制制定定新新的的适适合合于于临临床床
23、医医生生和和临临床床试试验验的的诊诊断断标标准准。这这一一诊诊断断标标准准是是POSER标标准准的的修修订订。新新标标准准的的草草案案发发表表于于Ann Neurology ,50(1)两次或两次以上明确的发作两次或两次以上明确的发作,临床上有两临床上有两个或更多的病变的客观证据个或更多的病变的客观证据,可诊断可诊断M.S.不需要其它辅助检查的证据但是通常MRI、CSF、VEP至少应该有一项异常如果上述检查均无异常，诊断应谨慎，必需排除其它疾病两次或两次以上明确的发作两次或两次以上明确的发作,临床上有一临床上有一个病变的客观证据个病变的客观证据MRIMRI显示空间的多发显示空间的多发显示空间的
24、多发显示空间的多发；或或两个或两个以上与两个或两个以上与M.S.M.S.临床表现一致的临床表现一致的MRIMRI病变加阳性的病变加阳性的CSFCSF表现；表现；或或再一次不同部位的发作再一次不同部位的发作M.S.脑内病变的脑内病变的MRI标准：标准：i. i.1 1个个GdGd增强的病灶或增强的病灶或9 9个个T2WT2W高信号病灶高信号病灶ii. ii.至少至少1 1个天幕下病灶个天幕下病灶iii.iii.至少至少1 1个近皮层病灶个近皮层病灶iv.iv.至少至少3 3个脑室周围病灶个脑室周围病灶以上以上4 4项中具备项中具备3 3项项n n1 1个脊髓病灶可代替个脊髓病灶可代替1 1个脑内
25、病灶个脑内病灶n n病灶在横断面直径应该在病灶在横断面直径应该在3mm3mm以上以上Data from Barkhof et al and Tintore et al.Data from Barkhof et al and Tintore et al.一次发作一次发作,临床上有两个或更多的病变的临床上有两个或更多的病变的客观证据；客观证据；MRIMRI显示时间的多发；显示时间的多发；显示时间的多发；显示时间的多发；或或第二次临床发作第二次临床发作M.S. 病变时间多发的病变时间多发的MRI标准标准n n临床发作后临床发作后3 3月或以上月或以上,MRI,MRI出现与临床表现出现与临床表现不相符
26、的不相符的GdGd增强病灶；如果无增强病灶，增强病灶；如果无增强病灶，需要需要MRIMRI随访随访, ,时间推荐为时间推荐为3 3月月( (不严格不严格) )，此，此时出现时出现T2WT2W新病灶或新病灶或GdGd增强病灶增强病灶, ,符合时间符合时间多发多发n n临床发作后临床发作后3 3月或以上月或以上, ,与临床发作后与临床发作后3 3月以月以内内MRIMRI比较，出现新比较，出现新GdGd增强病灶，证实为时增强病灶，证实为时间多发；如果第二次间多发；如果第二次MRIMRI无增强病灶，于扫无增强病灶，于扫描描3 3月后再次月后再次MRI,MRI,出现出现T2WT2W新病灶或新病灶或GdG
27、d增强增强病灶病灶, ,符合时间多发符合时间多发Barkhof et al.Barkhof et al.一次发作一次发作,临床上有一个病变的客观证据；临床上有一个病变的客观证据；MRIMRI显示空间的多发；显示空间的多发；或或两个或两个以上与两个或两个以上与M.S.M.S.一致的一致的MRIMRI病变病变, , 阳性的阳性的CSFCSF表现；表现；和和MRIMRI显示时间的多发；显示时间的多发；或或第二次临床发作第二次临床发作没有明显的发作而表现为隐匿的进展性没有明显的发作而表现为隐匿的进展性的神经病学表现，提示为进展型的神经病学表现，提示为进展型MSCriteria:Criteria:1,1
28、,空间的多发：空间的多发：(a).9(a).9个或个或9 9个以上脑内个以上脑内T2WT2W病灶，病灶，(b).2(b).2个或个或2 2个以上脊髓病灶，个以上脊髓病灶，(c).4-8(c).4-8个脑内病灶个脑内病灶加加1 1个脊髓病灶；个脊髓病灶；2,2,异常的异常的VEPVEP伴有伴有MRIMRI上上4-84-8个脑内病灶或个脑内病灶或4 4个以下个以下脑内病灶加一个脊髓病灶；脑内病灶加一个脊髓病灶；3, MRI3, MRI显示时间的多发；持续进展显示时间的多发；持续进展1 1年年4,CSF positive4,CSF positive符合上述标准诊断为符合上述标准诊断为符合上述标准诊断
29、为符合上述标准诊断为原发进展型原发进展型原发进展型原发进展型M.S.M.S.M.S.是可以通过临床和亚临床的手段来是可以通过临床和亚临床的手段来确诊的疾病，不一定需要病理组织学的确诊的疾病，不一定需要病理组织学的检查检查诊断诊断M.S. 应该强调客观证据应该强调客观证据MRI检查对诊断检查对诊断M.S.，确定其时间和空，确定其时间和空间的多发有重要意义间的多发有重要意义排除诊断很必要，尤其是对不符合典型排除诊断很必要，尤其是对不符合典型M.S.表现的患者表现的患者多发性硬化的鉴别诊断多发性硬化的鉴别诊断1、多发性脑梗塞，脑白质疏松症：、多发性脑梗塞，脑白质疏松症：年龄在年龄在50岁以上岁以上有
30、周身动脉硬化有周身动脉硬化有认知障碍，伴或不伴卒中史有认知障碍，伴或不伴卒中史头颅头颅MRI集中在脑室周边，但不累及胼胝体集中在脑室周边，但不累及胼胝体CSF IgG index偏低偏低诱发电位可以异常诱发电位可以异常多发性硬化的鉴别诊断多发性硬化的鉴别诊断2、脑血管炎是一种自身免疫病，具有缓解，、脑血管炎是一种自身免疫病，具有缓解，复发的临床特点。其鉴别要点：复发的临床特点。其鉴别要点：青少年发病青少年发病青少年发病青少年发病偏瘫或癲痫起病偏瘫或癲痫起病偏瘫或癲痫起病偏瘫或癲痫起病病灶分佈靠近皮层，往往是白病灶分佈靠近皮层，往往是白病灶分佈靠近皮层，往往是白病灶分佈靠近皮层，往往是白质与灰质
31、同时受累，而不均匀质与灰质同时受累，而不均匀质与灰质同时受累，而不均匀质与灰质同时受累，而不均匀诱发电位检查常常阴性诱发电位检查常常阴性诱发电位检查常常阴性诱发电位检查常常阴性MRIMRI可有增强，常呈条索状可有增强，常呈条索状可有增强，常呈条索状可有增强，常呈条索状CSFCSF检查正常，检查正常，检查正常，检查正常，BBBBBB破坏破坏破坏破坏激素反应好激素反应好激素反应好激素反应好多发性硬化的鉴别诊断多发性硬化的鉴别诊断3、脑寄生虫病、脑囊虫病、广州园江线虫病，弓形体虫病脑寄生虫病、脑囊虫病、广州园江线虫病，弓形体虫病脑寄生虫病、脑囊虫病、广州园江线虫病，弓形体虫病脑寄生虫病、脑囊虫病、广
32、州园江线虫病，弓形体虫病与多发性硬化易混淆，应考虑：与多发性硬化易混淆，应考虑：与多发性硬化易混淆，应考虑：与多发性硬化易混淆，应考虑：急性起病，伴头痛、抽搐者急性起病，伴头痛、抽搐者急性起病，伴头痛、抽搐者急性起病，伴头痛、抽搐者无缓解复发无缓解复发无缓解复发无缓解复发病灶分佈不定，单个或多个，但不靠近脑室周边病灶分佈不定，单个或多个，但不靠近脑室周边病灶分佈不定，单个或多个，但不靠近脑室周边病灶分佈不定，单个或多个，但不靠近脑室周边NRINRI增强阳性，环状增强或不对称，水肿明显增强阳性，环状增强或不对称，水肿明显增强阳性，环状增强或不对称，水肿明显增强阳性，环状增强或不对称，水肿明显CS
33、FCSF蛋白升高，但蛋白升高，但蛋白升高，但蛋白升高，但BBBBBB破坏破坏破坏破坏特异抗体阳性特异抗体阳性特异抗体阳性特异抗体阳性多发性硬化的鉴别诊断多发性硬化的鉴别诊断4、疱疹病毒脑炎、疱疹病毒脑炎急性起病，意识障碍急性起病，意识障碍MRI示灰白质同时受累示灰白质同时受累额颞叶受累为主额颞叶受累为主多发性硬化的鉴别诊断多发性硬化的鉴别诊断5 5、其他白质脑病、其他白质脑病、其他白质脑病、其他白质脑病髓鞘发育不良髓鞘发育不良髓鞘发育不良髓鞘发育不良SSPESSPE霍杰金氏病霍杰金氏病霍杰金氏病霍杰金氏病全身代谢、遗传病：全身代谢、遗传病：全身代谢、遗传病：全身代谢、遗传病：家族性偏头痛、强直
34、性家族性偏头痛、强直性家族性偏头痛、强直性家族性偏头痛、强直性肌营养不良症等肌营养不良症等肌营养不良症等肌营养不良症等M.S.的治疗的治疗治疗方法治疗方法免疫治疗免疫治疗免疫治疗免疫治疗n n急性发作期治疗急性发作期治疗:Steroid:Steroidn n病程改型治疗（病程改型治疗（Disease modifying treatmentDisease modifying treatment）A(Avonex)A(Avonex)、B(Betaseron)B(Betaseron)、C(Copaxon)C(Copaxon)症状治疗症状治疗症状治疗症状治疗n n痉挛痉挛/ /强直的治疗强直的治疗n
35、n发作性症状的治疗发作性症状的治疗n n疲乏的处理疲乏的处理n n神经元性膀胱的处理神经元性膀胱的处理常见问题常见问题常见问题常见问题免疫治疗免疫治疗激素（激素（Steroid）作用机理作用机理n n减少或消除嗜中性粒细胞移行；周围血白细胞数增加；诱导嗜酸细胞调亡免疫治疗免疫治疗激素（激素（Steroid）作用机理作用机理n n降低巨噬细胞MHC-II型抗原的表达能力，抑制细胞因子（Cytokine），白三烯（Leukotriene）和前列腺素（Prostaglandin）的产生n n引起T-淋巴细胞的重分布，诱导成熟T-细胞调亡，并降低其激活，辅助，细胞毒性和抑制能力免疫治疗免疫治疗激素（激
36、素（Steroid）作用机理作用机理n n抑制炎性元（Pro-inflammatory）细胞因子，包括某些IFNs,IL-1,IL-2和IL-6等产生及其活性n n抑制内皮细胞活性，特别与粘附分子表达有关的如ICAM-1,VCAM-1,ELAM-1以及T-细胞上粘附分子受体的表达免疫治疗免疫治疗激素（激素（Steroid）制剂制剂n nACTH Rose(1970)197 Rose(1970)197例例ACTHACTH有效率有效率2 2周周周周4 4周周周周ACTHACTH57%57%65%65%对照组对照组对照组对照组38%38%48%48%80年代后ACTH运用逐步减少免疫治疗免疫治疗激素
37、（激素（Steroid）制剂制剂n n甲基强的松龙Barnes(1997)静滴静滴 1.0 g /day x 51.0 g /day x 5天天口服口服 48mg/day x 748mg/day x 7天天口服口服 24mg/day x 724mg/day x 7天天口服口服 12mg/day x 712mg/day x 7天天观察观察80例，结果与例，结果与ACTH相似。相似。免疫治疗免疫治疗激素（激素（Steroid）英国及大部分欧洲建议方案英国及大部分欧洲建议方案n n静滴甲强龙1.0g/day x 3次或0.5g/day x 5次n n口服强的松龙60mg/day ，3周内逐步递减，方
38、法：60mg,45mg,30mg,15mg,5mg,每个剂量5天免疫治疗免疫治疗激素（激素（Steroid）不良反应和并发症不良反应和并发症n n非特异性免疫抑制引起机会性感染非特异性免疫抑制引起机会性感染n n高血糖、低血钾、骨质疏松等内分泌代谢紊乱高血糖、低血钾、骨质疏松等内分泌代谢紊乱n n精神、行为紊乱精神、行为紊乱n n消化性溃疡消化性溃疡n n高血压高血压因此激素治疗同时应辅以因此激素治疗同时应辅以因此激素治疗同时应辅以因此激素治疗同时应辅以H-2H-2阻滞剂，钾，阻滞剂，钾，阻滞剂，钾，阻滞剂，钾， vitamin D vitamin D 和钙剂以避免不良反应和钙剂以避免不良反应
39、和钙剂以避免不良反应和钙剂以避免不良反应免疫治疗免疫治疗激素（激素（Steroid）结论结论n n急性复发性MS应用激素治疗可以缩短恢复时间，但一般不改变最终预后n n近来证明大剂量静滴与口服效果相似n n凡复发性MS，应用激素的剂量应考虑复发的严重性，残废程度等因素，并不是所有复发性MS均是有效的免疫治疗免疫治疗激素（激素（Steroid）结论结论n n慢性进展性多发性硬化（CPMS）或原发性进展性MS，激素效果不好，间断冲击可能有效n n长期应用激素不是指征，除非个别已是激素依赖者免疫治疗免疫治疗免疫球蛋白免疫球蛋白作用机理作用机理n n作用于免疫反应的多个环节，抑制自身反应性作用于免疫反
40、应的多个环节，抑制自身反应性T T细胞细胞n n通过调节细胞因子的作用影响免疫反应通过调节细胞因子的作用影响免疫反应n n中和自身抗体中和自身抗体n n有促进髓鞘再生的作用有促进髓鞘再生的作用IgGIgG治疗机制治疗机制作用于作用于FcFc受体受体n n抑制抑制FcFc受体介导的吞噬作用受体介导的吞噬作用n n加速自身抗体的清除加速自身抗体的清除n n阻断抗体依赖性巨嗜细胞介导的细胞毒作用阻断抗体依赖性巨嗜细胞介导的细胞毒作用补体作用补体作用n n结合各种补体成分结合各种补体成分n n补体补体-IgG-IgG复合物的结合复合物的结合n n 饱和活化巨嗜细胞上的补体受体饱和活化巨嗜细胞上的补体受
41、体抗异质性抗体：中和自身抗体抗异质性抗体：中和自身抗体IgGIgG治疗机制治疗机制细胞因子途径细胞因子途径n n调节细胞因子的产生调节细胞因子的产生n n抗各种细胞因子的抗体抗各种细胞因子的抗体n n保护由保护由TNF-TNF- 介导的损伤介导的损伤T T细胞途径细胞途径n n抗抗T T细胞受体、细胞受体、HLA-1HLA-1抗体抗体n n抗抗LFA-1LFA-1分子抗体分子抗体n n抗击或超抗原抗体抗击或超抗原抗体n n增强抑制性增强抑制性T T细胞功能细胞功能n n改变细胞周期和凋亡改变细胞周期和凋亡IgGIgG治疗机制治疗机制B B细胞细胞n n抗抗idiotypeidiotype抗体抗
42、体n n抗抗CD5CD5抗体抗体n n灭活灭活CD20CD20（B1B1）自身抗体分泌细胞）自身抗体分泌细胞n n抑制自身抗体的产生抑制自身抗体的产生细胞粘附细胞粘附n n抑制免疫活性细胞移行入靶组织抑制免疫活性细胞移行入靶组织糖皮质激素受体糖皮质激素受体n n增加受体敏感性增加受体敏感性免疫治疗免疫治疗免疫球蛋白免疫球蛋白临床应用临床应用n nRRMS应用IVIg负荷量负荷量IgG (0.4 g/kg/ IgG (0.4 g/kg/ day 5 days), day 5 days), 然后每两然后每两个月给以单剂量个月给以单剂量IgG 0.4 IgG 0.4 g/kgg/kgn nSPMS/
43、CPMS仍无证据表明IgG有效Intravenous immunoglobulin IVIg(0.15 to 0.2 g/kg) vs placebo，EDSS Fazekas F, et al. Lancet. 1997免疫治疗免疫治疗环磷酰胺（环磷酰胺（CTX）作用机理作用机理n nCyclophosphamide (CTX) Cyclophosphamide (CTX) 是烷化剂，具有细是烷化剂，具有细胞毒和免疫抑制的双重作用特性胞毒和免疫抑制的双重作用特性n n显著抑制辅助性显著抑制辅助性ThTh细胞（细胞（CD4+CDw29+CD4+CDw29+）而）而对抑制性对抑制性TsTs细胞（
44、细胞（CD4+CD45R+CD4+CD45R+）的抑制作用）的抑制作用较弱，使较弱，使Th/TsTh/Ts比例降低比例降低n n减少减少B cell B cell 和和FcR+ cell FcR+ cell 数量，减少脑脊液数量，减少脑脊液IgG IgG 的产生量的产生量免疫治疗免疫治疗环磷酰胺（环磷酰胺（CTX）临床应用临床应用n n4444例患者的随机、安慰剂对照（叶酸）单盲临例患者的随机、安慰剂对照（叶酸）单盲临床试验，单独静脉滴注床试验，单独静脉滴注CTX (400-500mg), 5CTX (400-500mg), 5次次/ /周直至白细胞低于周直至白细胞低于4,000/cm4,00
45、0/cm3 3 ,12 ,12月时月时EDSSEDSS和和AIAI与对照组无明显差异与对照组无明显差异Likosky et alLikosky et al，19881988 n n高剂量高剂量CTXCTX对对CPMSCPMS治疗的临床试验结果不一，治疗的临床试验结果不一，加拿大的一项双盲研究表明，治疗一年后静脉加拿大的一项双盲研究表明，治疗一年后静脉CTXCTX组与口服强的松组无显著差异组与口服强的松组无显著差异Noseworthy et alNoseworthy et al，19901990免疫免疫 Interferon治疗治疗作用机理作用机理n nInterferon (IFN) 类型Ty
46、pe I IFN ,IFN Type II IFN -免疫免疫 Interferon治疗治疗作用机理作用机理n nINF 1b由由165165个氨基酸组成，分子量为个氨基酸组成，分子量为18.5KD,18.5KD,与与人体内人体内IFN IFN 不同；第不同；第1717位上丝氨酸代位上丝氨酸代替精氨酸，生物工程者为非糖基化；第替精氨酸，生物工程者为非糖基化；第1 1号位上无甲硫氨酸残端号位上无甲硫氨酸残端免疫免疫 Interferon治疗治疗作用机理作用机理n nIFN 1b抑制IFN 调节的自身免疫反应抑制抑制T T淋巴细胞活化淋巴细胞活化抑制抑制T T淋巴细胞表面淋巴细胞表面HLAHLA抗
47、原的表达抗原的表达减少减少IFN IFN 的产生的产生增加增加TGF TGF 的生成的生成预防轻度病毒感染预防轻度病毒感染免疫免疫 Interferon治疗治疗临床应用临床应用n n疗效评价观察指标观察指标n n第一点第一点 年恶化率年恶化率缓解百分比缓解百分比n n第二观察点第二观察点到第一次复发的时间到第一次复发的时间复发持续时间，严重性复发持续时间，严重性残废评分残废评分每年每年MRIMRI比较比较每每6 6周常规周常规MRIMRI扫描扫描1 1次。观察次。观察a a新病灶，新病灶，b b扩大病扩大病灶，灶，c c重新出现病灶重新出现病灶免疫免疫 Interferon治疗治疗IFN IF
48、N 1b in RRMS 23 years1b in RRMS 23 years年年年年对照对照对照对照160160万万万万MM800800万万万万MMP P病例数病例数病例数病例数2 23 3112112123123111111125125115115124124平均恶化率平均恶化率平均恶化率平均恶化率2 23 31.271.271.211.211.171.171.051.050.840.840.840.840.00010.00010.00040.0004至首次复发时间至首次复发时间至首次复发时间至首次复发时间（天）（天）（天）（天）3 31471471991992642640.0280.0
49、28中重度加重率中重度加重率中重度加重率中重度加重率2 20.450.450.320.320.230.230.0020.002MRI BODMRI BOD( (中位百分数中位百分数中位百分数中位百分数) )1 12 23 310.910.916.516.515.015.03.03.011.411.40.20.2-6.2-6.20.80.89.39.30.0010.0010.0010.0010.0020.002免疫免疫 Interferon治疗治疗IFN IFN 1b in RRMS,MRI changes1b in RRMS,MRI changes病例数（病例数（病例数（病例数（327327）
50、对照对照对照对照1151151.6Mu 1.6Mu 1161168Mu8Mu111111P P平均新病灶率（年）平均新病灶率（年）平均新病灶率（年）平均新病灶率（年）3.573.572.012.011.801.800.0010.001MRIMRI活动百分数活动百分数活动百分数活动百分数83.583.570.770.764.964.90.0110.011动态扫描（动态扫描（动态扫描（动态扫描（5050例）例）例）例）171718181717扫描出活动灶中线位扫描出活动灶中线位扫描出活动灶中线位扫描出活动灶中线位29.429.411.811.85.95.90.00620.0062活动性病灶百分数活
51、动性病灶百分数活动性病灶百分数活动性病灶百分数34.634.617.017.015.415.40.00620.0062平均新病灶数平均新病灶数平均新病灶数平均新病灶数/ /年年年年3.23.21.11.11.21.20.00260.0026免疫治疗免疫治疗 Interferon治疗治疗IFN 1b治疗治疗RRMS 欧州欧州718例临床试验（例临床试验（1998）n n剂量剂量 8Mu8Mu，时间，时间 至少治疗至少治疗2424月月n n结果结果到到EDSSEDSS进展的时间（进展的时间（P P0.0080.008）进展病人的比例进展病人的比例 （P P0.00480.0048）到坐轮椅的时间到
52、坐轮椅的时间 （P P0.01330.0133）到坐轮椅患者比例到坐轮椅患者比例 （P P0.02770.0277）复发率减少复发率减少31% 31% （P P0.00020.0002）复发严重性复发严重性 （P P0.00830.0083）免疫免疫 Interferon治疗治疗 IFN 1aRebifRebifAvonexAvonexBetaseronBetaseron类型类型类型类型IFNIFN 1a1aIFNIFN 1a1aIFNIFN1b1b细胞来源细胞来源细胞来源细胞来源CHOCHOCHOCHOE.coliE.coli氨基酸氨基酸氨基酸氨基酸166166166166165165糖蛋白
53、糖蛋白糖蛋白糖蛋白是是是是是是是是不是不是不是不是特异活性特异活性特异活性特异活性27 x 1027 x 107 727 x 1027 x 107 72 x 102 x 107 7制剂形式制剂形式制剂形式制剂形式液体液体液体液体冻干粉冻干粉冻干粉冻干粉冻干粉冻干粉冻干粉冻干粉剂量剂量剂量剂量/ /日（日（日（日（mgmg）66132661323030875875给药途径给药途径给药途径给药途径皮下皮下皮下皮下肌肉肌肉肌肉肌肉肌肉肌肉肌肉肌肉IFN-beta 1a (CHO-cells) IFN-beta 1b (E. Coli) The NATURAL one The Mutein one h
54、igher potencyGlycosilationCyssubst. by Serno Glycos.no MetCys 270 x 106 Specific Activity IU/mg 20 x 106 *IFN-beta 1a 与 -1b 结构比较 Interferon治疗治疗 IFNB 1a 6 IFNB 1a 6个月个月个月个月MRIMRI结果结果结果结果增强增强增强增强增大病灶增大病灶增大病灶增大病灶新病灶新病灶新病灶新病灶 33ug/ 33ug/周周周周 基线基线基线基线3.5(5.0)3.5(5.0)0.56(0.82)0.56(0.82)5.7(5.6)5.7(5.6) 6
55、 6个月后个月后个月后个月后1.8(2.6)1.8(2.6)0.22(0.36)0.22(0.36)2.0(2.6)2.0(2.6) 99ug/ 99ug/周周周周 基线基线基线基线2.4(3.5)2.4(3.5)0.38(0.18)0.38(0.18)3.9(5.0)3.9(5.0) 6 6个月后个月后个月后个月后0.9(1.7)0.9(1.7)0.1(0.2)0.1(0.2)1.2(1.9)1.2(1.9)免疫免疫 Interferon治疗治疗IFNB 1aIFNB 1a（RebifRebif）2 2年治疗结果（年治疗结果（年治疗结果（年治疗结果（19981998）观察点观察点观察点观察点
56、安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂（n=187n=187）66ug/66ug/周周周周（n=189n=189）132ug/132ug/周周周周（n=184n=184）2 2年平均加重数年平均加重数年平均加重数年平均加重数2.562.561.82(0.0002)1.82(0.0002)1.73(P0.00011.73(P0.0001) )2 2年无发作百分数年无发作百分数年无发作百分数年无发作百分数14.614.626(P=0.0022)26(P=0.0022)32(P0.0001)32(P0.0001)至第至第至第至第1 1次复发中位时间次复发中位时间次复发中位时间次复发中位时间( (月月月月) )4.
57、54.57.6(P=0.0008)7.6(P=0.0008)9.6(P0.0001)9.6(P0.0001)至证实残废时间（月）至证实残废时间（月）至证实残废时间（月）至证实残废时间（月）11.811.818.2(P=0.039818.2(P=0.0398) )21(P=0.0136)21(P=0.0136)住院住院住院住院1 1次以上的百分比次以上的百分比次以上的百分比次以上的百分比2525232318(P=0.0382)18(P=0.0382)接受激素治疗接受激素治疗接受激素治疗接受激素治疗1 1次以上次以上次以上次以上565642(P=0.0129)42(P=0.0129)39(P=0.
58、003)39(P=0.003)37% *37% *Early onset of action at high doseg/ weekg/ weekOWIMS Study-Group, Neurology 53, 1999:679-6850 05 51010151520202525303035354040666622 g x 3 SC 22 g x 3 SC Rebif Rebif 303030 g x 1 IM 30 g x 1 IM AvonexAvonex9.6%9.6%33% *33% *13213244 g x 3 SC44 g x 3 SCRebif Rebif 222222 g x
59、 1 SC 22 g x 1 SC Rebif Rebif 0 00444444 g x 1 SC 44 g x 1 SC Rebif Rebif 19%19%*p0,0001*p0,0001DrugDrug% Reduction in relapse rate at Year 1% Reduction in relapse rate at Year 1Onset of action of Interferon as early as 3 months for TIW administrationRelapse Rate Reduction (ITT)* p 0.05The Hypothesi
60、s: The more efficient and the earlier you treat - the better in the long-termtimetimeAxonal lossAxonal lossRR-MSRR-MSinflammatoryinflammatorySP-MSSP-MSMRI MRI activityactivitypermanentpermanentdisabilitydisabilityEarly trtEarly trtLate trtLate trtClinical thresholdClinical thresholdHigh+Early trtHig
61、h+Early trtCopolymer I( glatiramer acetate) 作用机理作用机理n n是一种合成肽，由是一种合成肽，由L-L-丙氨酸、丙氨酸、L-L-谷氨谷氨酸、酸、L-L-赖氨酸、赖氨酸、L-L-酪氨酸合成的共聚酪氨酸合成的共聚物物n n首先是作为制作首先是作为制作MSMS动物模型而设计动物模型而设计的一种髓鞘拟似物的一种髓鞘拟似物n n刺激抑制性刺激抑制性T T细胞，抑制效应性细胞，抑制效应性T T细胞细胞的生长的生长n n抑制抑制IL-2 IL-2 和和INFINF 的分泌的分泌临床应用临床应用n n20 mg/day20 mg/day，皮下注射，皮下注射 gla
62、tiramer acetate glatiramer acetate n n251251例例RRMSRRMS两年的随机双盲安慰剂对照研究两年的随机双盲安慰剂对照研究n n结果结果 年复发率减少年复发率减少2929减少减少1-1.51-1.5分分EDSSEDSS进展进展Johnson KP, Johnson KP, Neurology Neurology 1995;45.1995;45.治疗治疗症状治疗症状治疗痉挛痉挛/强直的治疗强直的治疗n n药物治疗药物治疗Liorisal (Baclofen)Liorisal (Baclofen)Tizanidine (Zanaflex)Tizanidin
63、e (Zanaflex) Diazepam (Valium)Diazepam (Valium) Dantrolene(Dantrium)Dantrolene(Dantrium) n n非药物治疗非药物治疗外科手术：肌腱松解术外科手术：肌腱松解术鞘内注射鞘内注射BaclofenBaclofen发作性症状的治疗发作性症状的治疗n n药物治疗药物治疗抗惊厥药：卡马西平（得理多）、丙戊酸、加抗惊厥药：卡马西平（得理多）、丙戊酸、加巴喷丁等巴喷丁等苯二氮卓类：阿普唑仑、氯硝西泮等苯二氮卓类：阿普唑仑、氯硝西泮等抗抑郁剂：三环类、抗抑郁剂：三环类、SSRIsSSRIsn n非药物治疗非药物治疗治疗症状治疗治疗症状治疗疲乏的处理疲乏的处理n n改善睡眠改善睡眠n n抗抑郁抗抑郁n n药物治疗药物治疗金刚烷胺金刚烷胺Amantadine (Symmetrel)Amantadine (Symmetrel)赛乐特赛乐特Pemoline (Cylert)Pemoline (Cylert)氟西汀氟西汀Fluoxetine (Prozac) Fluoxetine (Prozac) 治疗治疗症状治疗症状治疗
