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1、脑血管痉挛的机制和防治管理昆明医学院第一附属医院微创神经外科动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者转归不良的3个重要原因SAH的直接结果: 包括急性缺血性神经功能缺损 ( acute ischemic neurological deficit, A IND) 、血肿和脑水肿; 再出血:发生率很高, SAH后2周内约为20%; 脑血管痉挛( cerebral vasospasm,CVS) : 可造成脑缺血或脑损害,是动脉瘤破裂后死亡或残疾的主要原因。在动脉瘤手术或血管内治疗技术和疗效提高的情况下,再出血问题已得到较好解决,对CVS预防和处理的研究显得越来越重要。CVS的定义的定义1949年,Robertso
2、n首先发现了SAH后动脉管径缩小的现象。1951年,Acker等详细描述了脑血管造影图像中的CVS表现。同年, Ecker和Riemenschneider首先报道了动脉瘤性SAH患者脑血管造影可见CVS现象,并对其进行详细描述,引起神经外科界的普遍重视CVS的定义的定义Mayberg将CVS定义为SAH后脑底大动脉延迟出现的狭窄,常常伴有受累血管远端分布区灌注减少。CVS的病因的病因CVS不仅见于动脉瘤性SAH患者,也见于任何可能引起SAH的疾病中,如脑动静脉畸形肿瘤出血、高血压性脑出血、急性脑外伤和手术后等引起的SAH。此外,脑部炎症、颅内压( intracranial pressure,
3、ICP)增高及其他不明原因也可伴有CVSCVS的病因的病因CT检查发现, 68%的严重脑外伤患者有SAH,5%40%的闭合性脑外伤患者有血管造影性CVS,27%89%的患者TCD 提示存在CVS。AVM 破裂、颅内肿瘤术后和未破动脉瘤术后的CT扫描显示,大多数CVS是由于SAH 引起的。也有少数报道发现了其他原因,如感染(脑膜炎、蝶窦炎)或动脉损伤在无SAH时也可能会导致CVS。CVS的病因的病因目前一致认为,导致CVS的主要原因是血液溶解产物,包括血红蛋白( hemoglobin, Hb) 、氧合血红蛋白(Oxyhemoglobin, OxyHb)和正铁血红蛋白等进入脑脊液所致。有人认为,大
4、量出血积血导致的机械牵拉j挤压也是原因之一.CVS具有双相性急性CVS发生在SAH 后数小时内,已被实验性SAH所证实,但在临床病例中不易察觉,通常持续数十分钟后自动缓解,因此临床意义不大.迟发性CVS出现在SAH发病3 d后,可持续721 d,治疗比较困难,是导致残疾和死亡的主要原因,因此必须予以重视。CVS的病理学和病理生理学的病理学和病理生理学血管痉挛的病程仍如40年前神经外科医生描述的那样, 发生于单次蛛网膜下腔出血后3-4d, 6-8d时其发生率和严重程度达高峰, 12-14d后缓解。一篇综合1960年以后国际上发表的文献综述提供了有关血管造影性血管痉挛的数据, 2758例患者发病后
5、第2周行血管造影术检查, 发现有67%的患者发生了血管痉挛。CVS的大体病理学的大体病理学脑动脉正常为红色, 发生痉挛时红色变淡, 呈现严重的苍白色, 这可能是因为动脉发生挛缩后, 使相对没有血液的动脉壁增厚, 当缺乏血供时就呈现白色CVS的显微病理学的显微病理学显微镜下观察, 痉挛动脉的主要特征是平滑肌痉挛, 从而导致动脉挛缩, 可能是血小板聚集和或管腔内微栓子, 也可能是动脉或动脉远端血栓形成。蛛网膜下腔出血儿周后, 会发生某种程度的血管壁纤维化、肌内膜细胞和内膜内细胞外墓质增生, 但这些均发生较晚, 并且在血管造影性血管痉挛缓解后继续进展。CVS的病理生理学的病理生理学受血管痉挛影响的主
6、要是Willis环的硬膜内大动脉, 没有证据表明静脉会受到影响。有人认为蛛网膜下腔出血后脑实质内小动脉也会发生血管痉挛, 这可能是有时在没有大血管痉挛的患者也会发生迟发性神经损伤的原因, 但这方面的证据主要来源于仍存有争议的正电子断层扫描术和脑血流量的研究。CVS的病理生理学的病理生理学总之, 蛛网膜下腔出血会引起全脑血流量和氧代谢率降低, 且随着临床分级的恶化进一步加重。血管痉挛使痉挛血管支配区的脑血流量进一步减少。根据血管痉挛发生的范围, 这种减少可能是局部和或全脑的。即使是临床分级较好的患者, 在蛛网膜下腔出血后, 其脑血流量的自我调节功能也会出现一定程度的障碍.这种功能的丧失不存在全或
7、无现象, 而是随着患者临床分级的恶化及血管造影性血管痉挛高峰期逐渐进展。CVS的发病机制血管痉挛是由位于蛛网膜下腔的凝血块引起。颅内压的变化和动脉瘤的破裂不会导致血管痉挛。血管痉挛发生最有力的预示因子是提示位于发生血管痉挛动脉周围、破入蛛网膜下腔的血液体积、密度及持续存在的时间。CVS的发病机制动物实验表明, 将自体血注入脑动脉周围或者往脑脊液中注入足够量的血液, 可以发生与人体相同的血管痉挛。动脉破裂和颅内压增高不是必需因素。蛛网膜下腔出血患者的继发性加重归答于许多原因, 其中一些还不很确定, 这些继发的症状,尤其是颅内压增高可能在某种程度上导致原发性大动脉痉挛。CVS的发病机制将血液分离成
8、血清、红细胞、血浆、血小板和白细胞已经反复证明, 红细胞是血管痉挛发生所必需的, 红细胞内的血红素也是重要的致痉原因, 红细胞的其他成分和血液也可能是致痉原因。在蛛网膜下腔出血早期, 血管平滑肌持续收缩是动脉痉挛的主要原因, 血管扩张剂可以缓解血管痉挛证明了这一点。缓解血管痉挛的药物动力学随时间的推迟而降低, 所以一定有其他重要的发病机制参与。CVS的发病机制红细胞分解产物内皮细胞功能障碍NOETPKC磷酸二酯酶-5 (phosphodiesterase-5, PDE-5)CVS的发病机制Ras蛋白钾通道活性改变降钙素基因相关肽( calcitonin gene-related peptide
9、, CGRP)神经肽Y( neuropep tide Y, NPY)诱导自由基产生炎症和免疫反应CVS的发病机制血管壁增厚引起的管腔狭窄其他 如5-HT, 精氨酸血管加压素( arginine vasop ressin, AVP)等.CVS的临床诊断的临床诊断与不患有急性血管痉挛的患者相比, 患有急性血管痉挛的患者其神经功能临床分级显著较差、动脉瘤较大、计算机颅侧体层摄影术显示有更严重的蛛网膜下腔出血、颅内血肿和继发的迟发性脑血管痉挛, 这些都是预示脑梗死、神经功能恶化和不良预后的重要指标。CVS的临床诊断的临床诊断症状性血管痉挛的发生可以是突发性或隐匿性。持续加重的头痛、颈强直和不断升高的体
10、温是非特异性体征。通常的指标是进行性意识错乱、妄想和意识水平下降伴或不伴有局灶性神经功能缺损。CVS的临床诊断的临床诊断易重复性实验室检查, 例如经颅多普勒超声具有不稳定性, 因此, 详细频繁的神经功能评估是诊断血管痉挛的重要组成部分.对需要镇静治疗的患者是否进行间隔性唤醒以明确其神经功能状态仍然存在争议, 一些研究认为这会导致致损性颅内压增高, 而每日中断镇静剂的使用可以缩短住院期间的重症监护时间, 减少内科重症监护病房患者发生严重并发症。CVS的临床诊断的临床诊断SAH后迟发性神经功能损害的鉴别诊断涉及广泛, 可能存在几种病因见表。如果蛛网膜下腔出血后神经索统查体发生变化, 尤其在发生血管
11、痉挛的高峰期, 那么患者将需要更详细的神经科和一般检查, 复查颅脑CT, 进行血液和放射学检查以发现其他损伤原因。通常需要一项血管痉挛的诊断性检查,例如TCD,CTA,MRA, 有时则需要DSA.CVS的临床诊断的临床诊断一项3567例患者的研究发现, 下列情况更易发生症状性血管痉挛:年龄40-59岁、高血压病史、较重的神经功能分级、入院时颇脑提示有较厚的凝血块、较大的血管瘤、脑室内出血.最有力的预示因子是入院CT所示蛛网膜下腔出现血肿及其严重程度.另一项研究发现血管痉挛能否发生取决于后第一天CT所示出现在蛛网膜下腔的血液位置、体积、密度和持续时间。CVS的临床诊断的临床诊断患者有一个位于大脑
12、中动脉远端的动脉瘤A:CT显示位子右侧木衅侧裂局灶性SAH, Fisher分级为2级,发生血管痉挛的危险性低B:CT显示继发于膝周动脉动脉瘤破裂后弥散性严重SAH, Fisher分级为3级,发生血管痉挛危险性高C:CT显示同一患者脑室内出血, 提示Fisher分级为3-4级.CVS的临床诊断的临床诊断患者, 女, 38岁A:CT像显示弥漫性严重SAH, Fisher分级为3级B:人院CTA示双侧颈内动脉、大脑中动脉、大脑前动脉管径正常, 上述图像没有显示破裂的左侧脉络膜前动脉瘤, 9d后患者神经功能发生变化C,D:右侧C和左侧D行血管造影显示右侧和左侧大脑前、中动脉发生严重的血管痉挛。1d后患
13、者再次行血管造影术E:右侧颈内动脉1d后行血管造影示右侧大脑中动脉的痉挛(箭头示)已经缓解F:左侧颈内动脉1d后行血管造影片示G:5mg尼卡地平注人颈内动脉床突上段后, 大脑前动脉(箭头)血管痉挛持续存在, 只是部分缓解SAH的CT像分级及与血管痉挛的关系 调查研究虽然基于导管的数字减影脑血管造影术(DSA)正在被创伤更小的方法所取代如和, 但它仍然是诊断血管痉挛的金标准。CT扫描广泛应用于任何SAH后病情恶化的患者及因使用镇静剂或发生后最初状况较重而不能进行神经功能评估, 并安排好时间间隔的住院患者。CT可以检测到颅内出血、低密度区和脑水肿。调查研究CTA对诊断位于基底部的大动脉(颈内动脉、
14、基底动脉和大脑前动脉第一段、大脑中动脉)严重痉挛的未发生率(92%)和发生率(100%)非常精确, 但对诊断远端血管痉挛和鉴别轻度与中度痉挛的使用价值较小。的优点是除了应用造影剂的危险性外, 没有实质的危险性, 易操作、迅速和可重复性好。调查研究磁共振影像学(MRI)和MRA在SAH患者中的应用价值较小, 可能因为其费时、重症患者难以成像及对伪像更敏感。Tanatani对行导管血管造影术和MRA检查的例患者的125条动脉进行检查,MRA的敏感度为46%, 特异度为70%, 其主要局限性是运动伪差和不能显影远端血管。调查研究TCD对检测血管痉挛尚且有效大脑中动脉是最容易探测的血管, 普遍认为平均
15、流速超过200cm/s则高度提示血管严重痉挛,低于100cm/s则提示血管无痉挛.一般来讲, 当探测的流速为120-150cm/s时,诊断血管痉挛的敏感度为50%-60%, 特异度超过90%.鉴于影响流速的因素很多,连续动态检测流速可以提高敏感性.24小时内流速增加50cm/s,提示发生临床血管痉挛.调查研究尝试以及研究中的早期诊断方法:动态脑电图,颈静脉血氧定量监测,破裂动脉瘤供血区微透析法检测乳酸盐/葡萄糖和乳酸盐/丙酮酸盐等.CVS的临床诊断标准的临床诊断标准在SAH后512 d发生,患者出现意识水平下降、局灶性神经功能缺损、ICP增高、脑膜刺激征、血压升高、头痛、发热和低钠血症等,提示
16、可能有CVS排除再出血、颅内血肿、脑积水和电解质紊乱等原因TCD检查显示MCA平均流速(Vm) 120 cm /s、大脑后动脉Vm 90 cm / s,椎基底动脉系统Vm 60 cm / s可诊断为CVS 脑血管造影显示CVS血管痉挛的预防预防和治疗在SAH后尽早预防CVS在发生CVS后纠正动脉狭窄预防动脉狭窄引起的脑缺血 治疗动脉狭窄引起的脑缺血 保护脑组织免受缺血损伤CVS的预防预防动脉瘤形成或破裂避免吸烟和吸毒夹闭未破裂动脉瘤筛选危险个体中的动脉瘤诊断和治疗伴有警兆性渗漏的动脉瘤开颅手术时的预防早期处理动脉瘤,清除蛛网膜下腔凝血块药物预防清除蛛网膜下腔凝血块机械清除蛛网膜下腔凝血块脑脊液
17、引流反复腰穿抽取血性脑脊液脑池或脑室内持续引流腰穿置管持续引流枕大池置管持续引流化学性清除药物预防钙通道阻滞药钙通道阻滞药是最常用的预防CVS的药物,应在SAH后急性期72 h内给药,静脉应用的效果可能优于口服,但对已发生的CVS无效。其作用机制是部分阻断Ca2 +内流,避免Ca2 +超载导致的脑血管平滑肌收缩,此外还有神经保护等多方面的作用。常用药物包括尼莫地平、尼卡地平和尼非地平药物预防目前公认效果较好的是尼莫地平,能改善所有级别SAH伴发CVS患者的预后。尼莫地平的常用剂量为2 mg/h静脉滴注,口服剂量为40 mg/4 h,连续应用23周。最近有经动脉用药的报道,可有效治疗有症状CVS
18、。部分学者认为,早期应用尼莫地平有扩张血管而加重再出血的可能性,但尚无令人信服的临床资料证实.药物预防法舒地尔( fasudil) 又名AT877或HAl077,为异喹啉磺胺化合物盐酸盐,属于细胞内钙拮抗药,是治疗CVS的另一种强效血管扩张药。1995 年6 月在日本开始应用于临床,专治各类血管痉挛,具有抑制蛋白激酶的作用,故能直接阻断肌球蛋白轻链激酶(myosinlight chain kinase, MLCK)活性而舒张血管,与常用的钙通道阻滞药的治疗机制不同。剂型为溶液,每支2 mL,含法舒地尔30 mg,成人剂量为30 mg稀释于100 mL 生理盐水静脉滴注,于30 min内滴完,3
19、次/d。法舒地尔无严重不良反应,少数患者有轻度降压作用,大多发生在注射后5 min内,降幅为2 mm Hg左右。药物预防氧自由基清除剂及过氧化抑制剂既可阻断氧自由基和脂质过氧化物的积累过程,又可减轻痉挛缺血后形成的继发性脑损害,治疗CVS的效果较好。维生素C、维生素E、甘露醇和茶多酚等自由基清除剂已广泛用于SAH后CVS的治疗。药物预防过氧化抑制剂替拉扎特为非糖皮质激素21-氨基类固醇,通过抑制铁依赖性脂质过氧化反应,舒张痉挛血管,并改善后期神经症状,降低病死率;另外,还能减轻缺血后灌注不足、组织酸中毒、血管源性水肿以及血脑屏障破坏。大范围临床试验证明, 6 mg/ ( kgd)替拉扎特可使血
20、管痉挛程度从18%降至10% ,在男性患者中的作用尤其明显,且无低血压、类固醇中毒等不良反应。药物预防其他药物如:ET合成抑制剂和ET受体拮抗剂, NO控释体和NO合成促进剂, PKC抑制剂, 红细胞生成素 , CD11 /CD18单克隆抗体, 胱冬酶抑制剂, 血管紧张素转化酶抑制剂, 基因治疗等.CVS的治疗CVS高危期破裂动脉瘤的治疗逆转已发生的CVSCVS高危期破裂动脉瘤的治疗以往认为,动脉瘤破裂后414 d不宜手术治疗以避开CVS高峰期,甚至认为在这一时期也应避免脑血管造影。然而,动脉瘤再出血国际协作研究表明,破裂后14 d内的再出血累积发生率为19%。因此, CVS高峰期发生动脉瘤再
21、出血的风险较高,延期手术并不合适,而血管内治疗有其独特的优势CVS高危期破裂动脉瘤的治疗最近的研究表明, SAH后314 d与02 d进行血管内治疗的短期疗效无明显差异,提示在CVS高峰期进行血管内治疗并不会增加风险。另一项研究则表明,动脉瘤破裂后72 h内进行血管内栓塞的患者有症状CVS发生率为23%,与文献报道的术后CVS发生率(20%50% )相当。另外,血管内治疗无须打开脑池和牵拉肿胀的脑组织、不必进行控制性降压和临时夹闭载瘤动脉,从而降低了脑缺血风险。CVS高危期破裂动脉瘤的治疗有专家认为:对于CVS高峰期入院的SAH患者,只要微导管能通过狭窄的载瘤动脉,无论是否存在CVS,均应尽早
22、进行血管内治疗。如血管内治疗失败,而患者Hunt-Hess分级 100 cm / s或24 h内增加30 cm /s以上; CT或MR I显示痉挛血管区无脑梗死表现; 经静脉或其他途径给药效果不佳; 全脑血管造影显示血管痉挛区域与临床表现相符。经皮腔内血管成形术禁忌证痉挛血管区已有梗死病灶; 尚未行动脉瘤夹闭或栓塞手术; 动脉粥样硬化或动脉本身扭曲、盘绕、易形成斑块脱落者不宜行球囊扩张.经皮腔内血管成形术时机最近的研究提示, SAH后CVS患者血管扩张术越早越好,在缺血症状出现以前或刚出现时行扩张效果最好。血管扩张术可使症状减轻,脑电图恢复正常, CBF改善.动脉内罂粟碱灌注治疗罂粟碱具有直接
23、的扩张血管作用,通过Ca2 +非特异性外移而抑制磷酸二酯酶活性,增加cAMP含量可解除平滑肌痉挛。目前罂粟碱灌注治疗的主要使用方法是直接将导管送入痉挛血管附近, 用0.3%罂粟碱溶液100 mL以0.1 mL / s的速度进行动脉内灌注,常与PTA治疗联合使用应用罂粟碱的注意事项罂粟碱的作用强度和持续时间很难预测,个体差异较大,通过连续监测痉挛血管供血区血氧饱和度能更好地调整剂量;并非所有SAH后CVS均对罂粟碱敏感,随着发病时间的推移和病情加重,血管顺应性和对罂粟碱的敏感性均下降。因此,罂粟碱的应用越早越好, 7 d后应用意义已不大。逆转CVS的其他方法动脉内灌注尼莫地平主动脉内球囊反搏治疗
24、使用硝酸甘油贴膜治疗动脉狭窄引起的脑缺血3H疗法颈髓刺激保护脑组织免受缺血损伤镁剂亚低温治疗去骨瓣减压术3H疗法适应证为动脉瘤已早期手术夹闭;禁忌证为脑梗死、ICP增高和严重贫血3H疗法扩容:可用液体、白蛋白和血浆,术后以100 150 mL /h的速率静脉滴注,每日静滴和口服液体总量3 0006 000 mL,共710 d;同时给予胶体液,如白蛋白(5%或25%) , 1次/46 h,总剂量为11.5 g/ ( kg.d) ;或输入血浆。治疗期间要监测患者血容量和中心静脉压,使之维持在710 cm H2O,肺毛细血管楔压保持在1518 mm Hg。血液稀释:与扩容相同的溶液输入为扩容稀释;如在输入液体的同时放出一定量全血,则为等容稀释,使红细胞比容下降9%左右,维持在33%38%之间。另外,还要避免ICP增高和使用抗纤溶药。升压:如上述扩容、稀释治疗仍无效,可用多巴胺或多巴酚丁胺使收缩压较治疗前升高2040 mm Hg,或维持在150160 mm Hg,可使有症状CVS显著减轻。目前临床上最理想的措施早期开颅行动脉瘤夹闭术,清除手术区蛛网膜下腔血块脑池或脑室内置管以便术中和术后应用溶栓药冲洗和引流维持循环血量稳定,保持有效脑灌注应用钙通道阻滞药更合理的治疗方案仍在探索之中谢谢!
