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1、COPDCOPD城市会城市会08200820COPDCOPD的发病机制的发病机制COPD稳定期常用药物简介提高COPD管理应注重预防急性加重提高COPD的管理应注重延缓疾病进展，降低死亡率 主要内容主要内容炎症炎症小气道病变小气道病变气道炎症气道炎症气道重建气道重建肺实质破坏肺实质破坏 肺泡附着丧失肺泡附着丧失弹性回缩减弱弹性回缩减弱气流受限气流受限异常炎症导致异常炎症导致气流受限气流受限GOLD revised 2006 www.goldcopd.org Neutrophil elastase Cathepsins MMP-1, MMP-9, MMP12 Granzymes, perfori
2、ns Others.PROTEASE-ANTIPROTEASE IMBALANCE IN COPD 1-Antitrypsin SLPI Elafin TIMPs肺部炎症肺部炎症全身炎症全身炎症COPDCOPD肺部炎症通过全身炎症，肺部炎症通过全身炎症，引起其它全身效应引起其它全身效应小小 结结COPDCOPD是以炎症为核心多因素构成的疾病是以炎症为核心多因素构成的疾病COPDCOPD肺部炎症通过全身炎症，肺部炎症通过全身炎症，引起其它全身效应引起其它全身效应COPD的发病机制COPDCOPD稳定期常用药物简介稳定期常用药物简介提高COPD管理应注重预防急性加重提高COPD的管理应注重延缓疾病
3、进展，降低死亡率 主要内容主要内容COPDCOPD稳定期治疗的常用药物稳定期治疗的常用药物糖皮质激素糖皮质激素支气管扩张剂支气管扩张剂糖皮质激素与支气管扩张剂联合治疗糖皮质激素与支气管扩张剂联合治疗 舒利迭：双效协同，增强抗炎和扩张支气管作用。糖皮质激素的抗炎作用糖皮质激素的抗炎作用来源来源u体内肾上腺皮质合成作用机制作用机制u抑制炎性蛋白合成u刺激抗炎蛋白合成作用作用u缓解血管扩张，血管通透性，细胞浸润和炎性介质产生GOLD2009GOLD2009：糖皮质激素对：糖皮质激素对COPDCOPD患患 者的治疗作用者的治疗作用全身用糖皮质激素（口服或静脉使用）全身用糖皮质激素（口服或静脉使用）u推
4、荐用于治疗急性加重u缩短康复时间u改善肺功能（FEV1）和低氧血症（PaO2）u减少早期复发，治疗失败，延长住院时间的风险吸入性糖皮质激素（吸入性糖皮质激素（ICSICS）u推荐用于稳定期治疗u减少急性加重发生率，撤药后可导致急性加重发生u改善健康状况GOLD2008.www.goldcopd.org理想的吸入性糖皮质激素理想的吸入性糖皮质激素理想理想ICSICS应具备的条件应具备的条件药物本身活性高药物本身活性高 肺部滞留时间长肺部滞留时间长 系统清除率高系统清除率高口服生物利用度低口服生物利用度低Respiratory Medicine 1997；91（Supple. 1），22-28丙酸
5、氟替卡松：系统清除率高且口丙酸氟替卡松：系统清除率高且口服生物利用度低服生物利用度低药代动力学药代动力学氟替卡松氟替卡松糠酸莫米松糠酸莫米松布地奈德布地奈德倍氯米松倍氯米松曲安奈德曲安奈德氟尼缩松氟尼缩松口服后的全身口服后的全身生物利用度生物利用度% %1%1%1%1%11%11%41%41%10.60%10.60%21%21%肝脏首过代谢肝脏首过代谢灭活率灭活率% %99%99%99%99%90%90%606070%70%808090%90%- -药物分布容积药物分布容积(L/kg)(L/kg)318318- -2.72.7- -1.91.91.81.8半衰期半衰期(h)(h)7.87.85
6、.85.82.32.3- -1.51.51.61.6( (血血浆) )清除率清除率(L/min)(L/min)1.11.1- -1.31.3- -0.960.960.960.96张罗等。中华耳鼻咽喉头颈外科杂志。2005；40（7）：552-6理想的吸入性糖皮质激素理想的吸入性糖皮质激素理想理想ICSICS应具备的条件应具备的条件 丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松药物本身活性高药物本身活性高 V V肺部滞留时间长肺部滞留时间长 V V系统清除率高系统清除率高 V V口服生物利用度低口服生物利用度低 V VRespiratory Medicine 1997；91（Supple. 1），22-28支气管扩
7、张剂对支气管扩张剂对COPDCOPD的治疗作用的治疗作用支气管扩张剂包括：支气管扩张剂包括：吸入性吸入性2 2受体激动剂：受体激动剂：u短效2受体激动剂（SABA)主要是解除支气管痉挛，缓解COPD症状发作。由于作用快而明显，易被病人接受，但不能过度依赖这些药物缓解症状。u长效2受体激动剂（LABA)用于稳定期治疗更有效，更便利。茶碱类茶碱类抗胆碱能类抗胆碱能类通过改善支气管平滑肌张力，增加肺功能指标，从而改善呼吸困难症状和运动耐受下降，是COPD对症治疗的核心。GOLD2008.www.goldcopd.org理想的支气管扩张剂理想的支气管扩张剂理想支气管扩张剂应具备的条件理想支气管扩张剂应
8、具备的条件强效的支气管扩张作用强效的支气管扩张作用 长时间的支气管扩张维持时间长时间的支气管扩张维持时间 长期使用不会产生支气管作用耐受长期使用不会产生支气管作用耐受安全性良好安全性良好沙美特罗：强效支气管扩张作用沙美特罗：强效支气管扩张作用Mahler,et al.Chest 1999;115;957-965时间（小时）FEV1自基线的改变（L）安慰剂沙美特罗*P0.001沙美特罗：长期使用没有出现支气沙美特罗：长期使用没有出现支气管扩张作用耐受现象管扩张作用耐受现象Day 1Week 480123456治疗期平均12小时的FEV1 AUCBL (Lhours)安慰剂沙美特罗 50 g bi
9、dAUCBL, 扣除在FEV1曲线下面积的基线下面积FEV1, 用力呼气一秒量Kemp et al.J Allergy Clin Immunol 1999理想的支气管扩张剂理想的支气管扩张剂理想支气管扩张剂应具备的条件沙美特罗理想支气管扩张剂应具备的条件沙美特罗强效的支气管扩张作用强效的支气管扩张作用 V V长时间的支气管扩张维持时间长时间的支气管扩张维持时间 V V长期使用不会产生支气管作用耐受长期使用不会产生支气管作用耐受 V V安全性良好安全性良好 V V 舒利迭：丙酸氟替卡松和沙美特罗舒利迭：丙酸氟替卡松和沙美特罗联合治疗药物联合治疗药物长效2受体激动剂-沙美特罗CHCH2NHCH2O
10、HOH OOHCH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2CH2 CH2 CH2 CH2HOOCOC2H5C=0COSCH2FOCH3FF丙酸氟替卡松准纳器舒利迭：丙酸氟替卡松和沙美特罗舒利迭：丙酸氟替卡松和沙美特罗 在分子和受体水平的协同互补作用在分子和受体水平的协同互补作用丙酸氟替卡松沙美特罗无活性激素受体预激活2受体蛋白合成抗炎作用无活性激素受体转录因子作用活性M.Johnson. Current allergy&clinical immunology 2002;15:16小小 结结丙酸氟替卡松是理想的吸入糖皮质激素丙酸氟替卡松是理想的吸入糖皮质激素u药物本身活性高u肺部滞留时间长u系
11、统清除率高u口服生物利用度低沙美特罗是理想的支气管扩张剂沙美特罗是理想的支气管扩张剂u强效的支气管扩张作用 u长时间的支气管扩张维持时间 u长期使用不会产生支气管作用耐受 u安全性良好舒利迭舒利迭u协同互补，增强了抗炎和扩张支气管的作用COPD的发病机制COPD稳定期常用药物简介提高提高COPDCOPD管理应注重管理应注重预防急性加重预防急性加重提高COPD的管理应注重延缓疾病进展，降低死亡率 主要内容主要内容为了改善COPD疾病现状，需要加强COPD管理减少危险因素：u预防COPD疾病发生u延缓COPD疾病进展早期诊断：u肺功能检查是确诊COPD的关键指标早期、规则、充分、持续治疗：u控制C
12、OPD症状发作u减少急性加重u提高生活质量u延缓疾病进展u减少死亡率GOLD2008 www.goldcopd.org COPDCOPD治疗目标治疗目标GOLD指南指出，COPD是一种可预防和可治疗的疾病在20世纪，u改善FEV1u缓解呼吸困难u改善运动耐受能力 即：使用支气管扩张剂控制症状治疗即：使用支气管扩张剂控制症状治疗在21世纪，u减少急性加重u延缓疾病进展速度u改善生活质量u延长生命 即：即：除使用支气管扩张剂控制症状治疗外，除使用支气管扩张剂控制症状治疗外，还需要使用抗炎药物进行还需要使用抗炎药物进行预防性治疗预防性治疗关注短期目标更多关注长期目标GOLD2008 www.gold
13、copd.orgCOPDCOPD管理目标管理目标预防和治疗急性预防和治疗急性加加重重预防疾病进展缓解症状改善健康状况减少死亡率改善运动负荷预防和治疗并发症GOLD 2009GOLD 2009治疗目标治疗目标短期目标：对症治疗u改善健康状况u缓解症状u改善运动耐受能力长期目标：降低中长期风险u防治急性加重u延缓疾病进展u降低死亡率GOLD 2009GOLD 2009治疗目标治疗目标防治急性加重防治急性加重急性加重的危害有哪些？哪些患者易发生急性加重，为什么？如何防治急性加重？ECLIPSE data, presented at 2009ATS近半数病情近半数病情“较轻较轻”患者发生急性加重患者发
14、生急性加重 ECLIPSE研究患者患者随访第随访第1年发生年发生 1次急性加重次急性加重急性加重分类3年中无发作不频繁1.65/yr方差分析 p0.000300.51.01.52.02.53.0SGRQ斜率(单位/年)加速恶化急性加重与此后急性加重与此后3 3年中健康状况的恶化情况年中健康状况的恶化情况急性加重发生频率越高，健康状况恶化越快急性加重发生频率越高，健康状况恶化越快Spencer et al.Eur Respir J 2004;23:1-5.急性加重对急性加重对FEVFEV1 1降低的影响降低的影响急性加重越频繁，急性加重越频繁，FEVFEV1 1下降速率越快下降速率越快频发不频繁
15、0.750.800.850.900.95FEV1（1）Years01234Donaldson et al Thorax.2002;57:847急性加重对急性加重对6 6分钟步行距离的影响分钟步行距离的影响急性加重发生后急性加重发生后2 2年，运动耐力持续下降且不能恢复原来水平年，运动耐力持续下降且不能恢复原来水平急性加重急性加重无急性加重200300400200300400月基线61224Cote Chest 2007;131;696 COPDCOPD急性加重的危害小结急性加重的危害小结急性加重越频率，健康状况恶化越快急性加重越频繁，FEV1下降速率越快引起运动耐力的持续性下降，且不能恢复到原
16、来的水平GOLD 2009治疗目标防治急性加重急性加重的危害有哪些？哪些患者易发生急性加重，为什么？如何防治急性加重？0510152025患者%GOLD 3-4期（FEV1 8GOLD 2期（FEV1 50% 预计值）40%COPDCOPD急性加重不仅发生于重度急性加重不仅发生于重度和极重度患者，还发生于中度患者和极重度患者，还发生于中度患者zero 0-11-22-33-44-66-88COPD急性加重：需要抗生素激素治疗Jones et al ERJ 2003 85%急性加重症状呼气性气流受限动态性肺过度充气COPDCOPD急性加重是发生在急性加重是发生在COPDCOPD慢性炎症基础上的慢
17、性炎症基础上的支气管狭窄；水肿；痰液全身性炎症心血管疾病细菌诱发因素病毒加剧的气道炎症反应污染COPD炎症性气道共同作用效果Reprinted from The Lancet, 370, Wedzicha JA, Seemungal TA, COPD exacerbations: defining their cause and prevention, 786-796, Copyright 2007, with permission from Elsevier. GOLD 2009GOLD 2009治疗目标治疗目标防治急性加重防治急性加重急性加重的危害有哪些？哪些患者易发生急性加重，为什么？如
18、何防治急性加重？舒利迭舒利迭50/50050/500治疗治疗3 3个月广泛减少个月广泛减少COPDCOPD炎症细胞和炎症标记物炎症细胞和炎症标记物CD8+p=0.001CD68+p=0.288TNF-+p=0.007肥大细胞p=0.022CD45+p=0.001CD4+p=0.002IFN-+p=0.055有利于舒利迭的变化舒利迭 50/500g安慰剂（%）80400301050607020201030有利于安慰剂的变化患者的FEV1为预计值的40-80%支气管活检标本中炎症标志物Barnes et al AJRCCM 2006;173:736 舒利迭舒利迭50/500 50/500 治疗治疗
19、3 3个月个月，显著改善炎症同时，显著改善炎症同时，显著减少急性加重显著减少急性加重* P = 0.025舒利迭50/500(n=67)*安慰剂(n=73)050因症状恶化而需改变治疗的患者（%）40302010Barnes et al.AJRCCM 2006;173:736-43. TORCHTORCH：舒利迭：舒利迭50/50050/500可显著降低包括中度患可显著降低包括中度患者在内的者在内的COPDCOPD患者急性加重发生率患者急性加重发生率1.13降低25% p 0.00100.20.40.60.81.2急性加重平均次数/年1.0降低31% p 0.05安慰剂舒利迭50/500安慰剂
20、舒利迭50/500TORCH所有患者（N=6112）TORCH中度患者（N=2156）Calverley et al NEJM 2007; 356: 775 DeCramer et al Lancet 2009,2009; 374: 1171小小 结结 COPD急性加重越频繁，对患者的负面影响越大即使是病情较轻的COPD患者也容易发生急性加重COPD急性加重发生在COPD慢性炎症基础上舒利迭50/500可以广泛对抗COPD炎症，减少COPD急性加重COPD的发病机制COPD稳定期常用药物简介提高COPD管理应注重预防急性加重提高提高COPDCOPD的管理应注重的管理应注重延缓疾病进展，降低死亡
21、延缓疾病进展，降低死亡率率 主要内容主要内容GOLD 2009GOLD 2009治疗目标治疗目标短期目标：对症治疗u改善健康状况u缓解症状u改善运动耐受能力长期目标：降低中长期风险u防治急性加重u延缓疾病进展u降低死亡率GOLD 2009GOLD 2009治疗目标延缓疾病进展治疗目标延缓疾病进展COPD患者的疾病进展如何延缓COPD疾病进展即使年龄较轻的患者疾病进展也很快 TORCH研究Celli et al AJRCCM 2008; 178: 332P0.001n=701n=1746n=2323n=641校正后的疾病严重程度(FEV1%)，吸烟量、性别、种族、BMI、先前急性加重次数、治疗、
22、时间、治疗时间与时间的协变量年龄年龄(岁岁)FEV1下降速率下降速率（ml/yr)即使肺功能损害较轻的患者疾病进展也很快即使肺功能损害较轻的患者疾病进展也很快 TORCH研究Celli et al AJRCCM 2008; 178: 332校正后的吸烟量、性别、年龄，种族、BMI、先前急性加重次数、治疗、时间、治疗时间与时间的协变量基线基线FEV1（预计值）（预计值）FEV1下降速率（下降速率（ml/yr)P0.001肺功能下降速率与炎症相关肺功能下降速率与炎症相关COPDCOPD炎症越严重，肺功能下降速率越快炎症越严重，肺功能下降速率越快1000诱导痰中的中性粒细胞（%）9080607050
23、40P 30202030FEV1下降速率（ml/y）Stanescu et al.Thorax 1996;51:267-271如不及早抗炎治疗，如不及早抗炎治疗，COPDCOPD患者患者FEVFEV1 1快速下降快速下降 死亡致残从未吸烟或对吸烟不敏感者 在45岁戒烟在65岁戒烟规律吸烟及对吸烟易感者年龄（岁）255075FEV1 （%占25岁数值百分比）1007550250Fletcher et al.,1977GOLD 2009GOLD 2009治疗目标延缓疾病进展治疗目标延缓疾病进展COPD患者的疾病进展如何延缓COPD疾病进展舒利迭舒利迭50/50050/500能降低血浆中能降低血浆中
24、炎症标志物炎症标志物SPSPD D水平水平 289名中重度COPD患者（FEV1 47.8%）接受舒利迭50/500bd或安慰剂治疗4周，舒利迭组的SP-D水平明显下降。SP-D，（ng/ml）安慰剂 n=39FP n=85SFC n=8820-2-4-6-8-10-12-14较基线时变化的百分比（%）（4周）*P=0.002，安慰剂 vs.SFC-1.9-7.3-12.3 *Sin et al.AJRCCM 2008;177:1207-1214舒利迭舒利迭50/50050/500抗炎同时显著改善肺功能抗炎同时显著改善肺功能Test for trend P=0.0027.06.05.04.03
25、.02.01.00.0-1.0-2.0FEV1变化值（% 预计值）循环SP-D 各分层变量（中位值，ng/mL，每个分层）1（-39.2）2（-19.6）3（-8.8）4（-1.1）5（17.9）Sin et al.AJRCCM 2008;177:1207-1214TORCH & UPLIFT TORCH & UPLIFT 不同药物治疗对不同药物治疗对FEVFEV1 1的下降速率的影响不同的下降速率的影响不同使用支气管扩张剂后FEV1的年下降速率p0.001 安慰剂噻托溴铵p=0.21安慰剂舒利迭0102030405060支气管舒张剂后FEV1年下降率（mL/年）-45403530252015
26、10501FEV1decline（ml/yr）Calverley et al NEJM 2007;356:775 Taskin et al NEJM N Engl J Med 2008;359:1543-54 TORCH & UPLIFT TORCH & UPLIFT 舒利迭对各级患者均能延缓舒利迭对各级患者均能延缓FEVFEV1 1下降速率，且呈现一致性下降速率，且呈现一致性p0.05p0.05n=2156n=3019n=937Gold 2Gold 3Gold 4p=0.02p=0.9p=0.24Gold 3Gold 2Gold 46ml/年16ml/年FEV1的改变（ml/yr）-70-6
27、0-50-40-30-20-100安慰剂舒利迭50/500FEV1的改变（ml/yr）-60-50-40-30-20-100安慰剂噻托溴铵Jenkins et al Respiratory Research 2009;10(59)Taskin et al NEJM N Engl J Med 2008;359:1543-54 (Online supplement)Decramer et al Lancet 2009;2009;374:117178GOLD 2009GOLD 2009治疗目标治疗目标短期目标：对症治疗u改善健康状况u缓解症状u改善运动耐受能力长期目标：降低中长期风险u防治急性加重u
28、预防疾病进展u降低死亡率即使病情即使病情“较轻较轻”的的COPDCOPD患者，患者，死亡风险也较高死亡风险也较高Mannino DM, et al. Thorax 2003;58:388-93随访时间（年）生存率无肺部疾病仅有症状轻度COPD限制性疾病中度COPD重度COPD5542名参与者根据肺功能损害程度进行分层的Kaplan-Meier死亡曲线。国家健康与营养评估调查(NHNE)，1971年5月随访至1992年。TORCHTORCH：与安慰剂相比，：与安慰剂相比，舒利迭舒利迭50/50050/500降低降低所有原因所有原因的死亡率的死亡率0.01.02.03.04.05.06.07.0死
29、亡数（%）安慰剂舒利迭50/500心血管疾病肺部疾病肿瘤其他疾病不明原因治疗中的死亡原因（临床终点委员会判定）Calverley et al. NEJM 2007 TORCH：与整体患者人群相比，舒利迭更好减少中度COPD患者的全因死亡率 绝对风险降低2.6%3.6%安慰剂舒利迭50/5003年死亡率0246810121416所有患者GOLD 217.5 %P=0.05233 %p0.05DeCramer et al Lancet 2009,2009;374:1171 Calverley et al.NEJM 2007 TORCH & UPLIFT TORCH & UPLIFT GOLD 2G
30、OLD 2期：所有原因死亡率期：所有原因死亡率绝对风险降低2.0%3.6%n=2128n=2739治疗组3年死亡率024681012UpliftTORCH安慰剂Decramer et al Lancet 2009;2009;374:117178DeCramer et al Lancet 2009,2009;374:1171小小 结结 炎症推动COPD疾病进展，导致肺功能快速下降；舒利迭50/500有效抗炎，延缓肺功能下降速率；与噻托溴铵相比，舒利迭可以更好的延缓肺功能下降速率，更好的减少死亡率。总总 结结COPD急性加重越频繁，对患者的负面影响越大炎症推动COPD疾病进展，导致肺功能快速下降，加快疾病进展舒利迭双效协同，高效抗炎；降低急性加重，延缓疾病进展，降低死亡率谢 谢结束结束
