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1、注射制剂无菌保证工艺注射制剂无菌保证工艺研讨的主要内容研讨的主要内容 提提 纲纲1目的和意义目的和意义2灭菌工艺选择的根本原那么灭菌工艺选择的根本原那么3无菌保证工艺研讨的根本内容无菌保证工艺研讨的根本内容4无菌保证工艺研讨中存在的问题和对策无菌保证工艺研讨中存在的问题和对策5总结总结一、目的和意义一、目的和意义n注射注射剂的的质量量风险n无菌保无菌保证n热源或源或细菌内毒素菌内毒素污染染n无菌工无菌工艺研研讨的目的和意的目的和意义消除消除风险n为产品无菌保品无菌保证提供工提供工艺保保证n为选择的工的工艺提供科学根据提供科学根据n灭菌前工菌前工艺控制微生物控制微生物污染染n灭菌前工菌前工艺控制
2、化学反响要素控制化学反响要素n灭菌工菌工艺杀灭污染菌，提供无菌平安保染菌，提供无菌平安保证，保，保证化学化学稳定性定性n产品品稳定性定性质量和平安性量和平安性二、灭菌工艺选择的根本原那么二、灭菌工艺选择的根本原那么n根本原那么多根本原那么多视角的角的质量量风险评价和决价和决策策n从无菌保从无菌保证角度，角度，选择最可靠的最可靠的灭菌工菌工艺n权衡无菌保衡无菌保证和和产品品稳定性的定性的风险和利益和利益n根本矛盾：无菌根本矛盾：无菌质量与量与产品品稳定性定性n无菌无菌质量无法靠量无法靠检验结果表达果表达n通常无菌通常无菌质量量处于于优先保先保证的位置的位置n需求思索需求思索产品品稳定性，定性，选
3、择对产品破坏小品破坏小的的灭菌工菌工艺EMEAEMEA灭菌工艺的决策树灭菌工艺的决策树能否能否121121，1515分分钟 湿湿热灭菌菌121121，1515分分钟湿湿热灭菌菌是否能否采用能否采用F08F08的湿的湿热灭菌，菌，以到达以到达SAL10-6SAL10-6采用采用F08F08的湿的湿热灭菌，以菌，以到达到达SAL10-6SAL10-6是否能否对药液除菌过滤能否对药液除菌过滤药液除菌过滤及无菌灌封药液除菌过滤及无菌灌封无菌原料，无菌配制无菌原料，无菌配制无菌灌封无菌灌封是否F0F0、污染菌与无菌保证值的关系、污染菌与无菌保证值的关系 nSALSALF0/D lgN0F0/D lgN0
4、nSAL:SAL:无菌保无菌保证值，残存，残存污染概率染概率的的负对数数nF0:F0:灭菌工菌工艺的的规范范灭菌菌时间nD D：121121度下度下污染菌的耐染菌的耐热参数参数nNoNo：灭菌开菌开场前的前的污染菌数染菌数决议无菌保证的主要环节决议无菌保证的主要环节无菌保证无菌保证灭菌工艺灭菌工艺灭菌前微生物污染灭菌前微生物污染灭菌菌设备灭菌菌工工艺验证二二次次污染染包装密封性包装密封性原原料料设备和和消消费过程程消消费环境境消消费时限限无菌保证管理体系无菌保证管理体系灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺选择的根据灭菌工艺选择的根据三、无菌保证工艺研讨的根本
5、内容三、无菌保证工艺研讨的根本内容n为选择灭菌工菌工艺而作的研而作的研讨n制定无菌保制定无菌保证工工艺及及规范范n影响影响剂型的型的选择n影响影响质量量规范的制定范的制定n对灭菌工菌工艺或无菌消或无菌消费工工艺的的验证n产品密封系品密封系统的完好性的完好性验证为选择灭菌工艺而作的研讨为选择灭菌工艺而作的研讨n决策决策树越往下，越往下，风险越大越大n需求提供否需求提供否认优先工先工艺的必要的必要证据据n确定无菌保确定无菌保证工工艺参数参数n确定确定灭菌菌设备的控制精度的控制精度n灭菌工菌工艺验证的精的精细程度程度n灭菌前微生物菌前微生物n消消费环境干境干净度度研讨的前期预备研讨的前期预备n影响影
6、响产品品热稳定性的要素分析定性的要素分析n灭菌提供了高温，触菌提供了高温，触发、加快化学反响、加快化学反响n文献或根底科学根据文献或根底科学根据n活性成分的化学构造能否活性成分的化学构造能否稳定定n活性成分在高温下能活性成分在高温下能够进展的化学反响展的化学反响n从化学反响的基理提示反响的必要内因和从化学反响的基理提示反响的必要内因和外因外因n氧化复原反响氧化复原反响n聚合和聚合和环合反响合反响n水解反响水解反响n其它反响其它反响研讨的前期预备n确定研讨思绪大纲确定研讨思绪大纲n目的研发、确定最终灭菌工艺条件目的研发、确定最终灭菌工艺条件n中心控制化学反响的内因和外因中心控制化学反响的内因和外
7、因n方式定量研讨灭菌前后活性成分含量变方式定量研讨灭菌前后活性成分含量变化或相关物质含量变化化或相关物质含量变化选择灭菌工艺的研讨过程选择灭菌工艺的研讨过程n研研讨化学反响的内因和外因化学反响的内因和外因n规范的范的灭菌工菌工艺下，下，经过改改动某些条件，某些条件，限制化学反响限制化学反响n探求其它探求其它灭菌工菌工艺，能否降低化学反响量，能否降低化学反响量例：氨基酸液限制氧化反响n内因氧化反响的底物：氧气n氧气对产品的污染n药液溶解氧n产品顶空氧n选择降低氧气污染的方法n化学抗氧剂除氧n物理除氧n总氧及灭菌工艺对产质量量的影响n灭菌前后吸光度、活性成分含量的变化例：氨基酸液限制氧化反响n灭菌
8、工艺：灭菌温度和灭菌时间的组合灭菌工艺：灭菌温度和灭菌时间的组合n单纯的高温对氨基酸没有显著影响单纯的高温对氨基酸没有显著影响n其它要素其它要素npHn微量过渡金属微量过渡金属n光照光照n需求本卷须知需求本卷须知n金属螯合剂、抗氧化剂平安限量金属螯合剂、抗氧化剂平安限量氨基酸灭菌工艺研讨成果n研讨成果研讨成果n制定氧含量限制制定氧含量限制n确定抗氧剂、添加剂的种类和含量限制确定抗氧剂、添加剂的种类和含量限制n确定灭菌工艺条件确定灭菌工艺条件F08其它化学反响其它化学反响n聚合、聚合、环合、水解反响合、水解反响n受受灭菌工菌工艺的影响的影响n同同样的的Fo值，较高的温度和高的温度和较短的短的时间
9、组合，有利于降低化学反响量合，有利于降低化学反响量n选择较高温度和高温度和较短短时间的的组合，受合，受灭菌菌设备的限制的限制热分布和分布和热穿透穿透较难控制控制n通常通常pH的影响的影响显著著n放弃最放弃最终灭菌工菌工艺应作全方位的研作全方位的研讨放弃最终灭菌工艺的前提放弃最终灭菌工艺的前提n同类产品没有最终灭菌工艺的先例同类产品没有最终灭菌工艺的先例n已深化研讨相关化学反响的机理已深化研讨相关化学反响的机理n已穷尽技术方法试图阻止化学反响发生已穷尽技术方法试图阻止化学反响发生n证明合理技术条件下无法有效阻止化学反证明合理技术条件下无法有效阻止化学反响响n确有研制注射剂的临床需求确有研制注射剂
10、的临床需求灭菌工艺或无菌消费工艺的验证灭菌工艺或无菌消费工艺的验证n灭菌设备的适用性灭菌设备的适用性n能提供足够准确的热穿透能提供足够准确的热穿透F0n适用于灭菌工艺适用于灭菌工艺F0范围范围n灭菌工艺的适用性灭菌工艺的适用性n到达无菌保证程度到达无菌保证程度n到达理化规范到达理化规范n无菌消费工艺的适用性无菌消费工艺的适用性灭菌工艺或无菌消费工艺的验证灭菌工艺或无菌消费工艺的验证n灭灭菌工菌工艺艺n过过度度杀灭灭杀灭灭菌工菌工艺艺n用用热热穿透穿透实验证实验证明明12F0平均平均值值 3STD 上限上限n残存概率残存概率灭灭菌工菌工艺艺n灭灭菌工菌工艺艺参数参数n灭灭菌温度和菌温度和F0范范
11、围围，灭灭菌前菌前污污染菌染菌浓浓度和度和耐耐热热性性n热热穿透穿透实验证实验证明明8F0平均平均值值 3STD 上上限限n用微生物挑用微生物挑战实验证战实验证明在明在灭灭菌前菌前污污染菌数染菌数量和量和污污染菌的染菌的D值值符合符合预预定限制前提下，定限制前提下，灭灭菌工菌工艺艺能保能保证产证产品的残存品的残存污污染概率不超越染概率不超越10-6灭菌工艺或无菌消费工艺的验证灭菌工艺或无菌消费工艺的验证n无菌消无菌消费工工艺n验证消消费设备、药品容器等的品容器等的灭菌工菌工艺n验证除菌除菌过滤器器对特定特定药液中的缺陷假液中的缺陷假单胞菌的截留才干胞菌的截留才干107/cm2n培育基灌装培育基
12、灌装实验存在的问题存在的问题n随便地放弃最随便地放弃最终灭菌工菌工艺n没有深化分析活性成分没有深化分析活性成分热不不稳定的定的缘由由n没有仔没有仔细地采取措施阻止化学反响的地采取措施阻止化学反响的进展展n缺乏无菌保缺乏无菌保证工工艺的的验证技技术n存在众多治存在众多治疗性大性大输液液n灭菌不充分菌不充分n未未经审批擅自添加抗氧批擅自添加抗氧剂、螯合、螯合剂等等n擅自添加活性成分投料量擅自添加活性成分投料量例：复方氨基酸注射液例：复方氨基酸注射液n主要主要问题n灭菌不充分，菌不充分，110 下下15分分钟，无菌保，无菌保证有缺陷有缺陷n大量参与抗氧化大量参与抗氧化剂 500ppm，诱发变态反响如
13、哮喘反响如哮喘n因某些氨基酸易氧化而因某些氨基酸易氧化而过量投料，量投料，产生生众多降解众多降解产物，却物，却难以定性定量以定性定量n废质量量量量规范程度低，含量范范程度低，含量范围宽80-120%对对 策策n进展深化的工展深化的工艺研研讨，改良消，改良消费工工艺n采用可靠的除氧技采用可靠的除氧技术和控制方法和控制方法实现：n100%按按处方投料，抗氧化方投料，抗氧化剂500mg/ln灭菌工菌工艺121，8 F0 12n各成分含量各成分含量90-110%，稳定性很好定性很好对对 策策n强化化GMP，加，加强灭菌前微生物菌前微生物污染的控制染的控制n补充工充工艺研研讨，从根本上提高无菌保，从根本上提高无菌保证程程度度n重新重新审核无菌保核无菌保证工工艺，及，及时纠正正n以低以低风险的的剂型替代高型替代高风险的的剂型型总 结n无菌保无菌保证工工艺分分为最最终灭菌工菌工艺和非最和非最终灭菌工菌工艺无菌消无菌消费工工艺n按照按照灭菌工菌工艺决策决策树选择无菌保无菌保证工工艺n无菌保无菌保证工工艺研研讨主要是主要是为选择灭菌工菌工艺而作的研而作的研讨，应着重分析着重分析热不不稳定的内因定的内因和外因，有和外因，有针对性地采取措施提高性地采取措施提高稳定性定性n研研讨应以使以使产品适用最品适用最终灭菌工菌工艺为目的目的n应将工将工艺研研讨和和产质量量量量评价价亲密密结合合
