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1、特发性膜性肾病特发性膜性肾病: 高危因素的评估高危因素的评估 治疗方案的选择治疗方案的选择特发性膜性肾病约占成人肾病综合征特发性膜性肾病约占成人肾病综合征特发性膜性肾病约占成人肾病综合征特发性膜性肾病约占成人肾病综合征25%25%25%25%40%40%40%40%。病理特点是肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积导致毛细血管基底膜弥漫性增厚。病理特点是肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积导致毛细血管基底膜弥漫性增厚。病理特点是肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积导致毛细血管基底膜弥漫性增厚。病理特点是肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积导致毛细血管基底膜弥漫性增厚。 1.1.光镜下可见肾小球基底膜上皮侧有钉突形成，基
2、底膜逐渐增厚。光镜下可见肾小球基底膜上皮侧有钉突形成，基底膜逐渐增厚。光镜下可见肾小球基底膜上皮侧有钉突形成，基底膜逐渐增厚。光镜下可见肾小球基底膜上皮侧有钉突形成，基底膜逐渐增厚。2.2.电镜下早期可见基底膜上皮侧有排列整齐的电子致密物，常伴有广泛足突融合。电镜下早期可见基底膜上皮侧有排列整齐的电子致密物，常伴有广泛足突融合。电镜下早期可见基底膜上皮侧有排列整齐的电子致密物，常伴有广泛足突融合。电镜下早期可见基底膜上皮侧有排列整齐的电子致密物，常伴有广泛足突融合。 Cellular and molecular biology of membranous nephropathyCouser W
3、G, Division of Nephrology, University of Washington, USA. J Nephrol. 2006 Nov 近近近近2020年来，对年来，对年来，对年来，对MNMN细胞分子生物学的发病机理有了巨大的进展。细胞分子生物学的发病机理有了巨大的进展。细胞分子生物学的发病机理有了巨大的进展。细胞分子生物学的发病机理有了巨大的进展。进展主要来自对进展主要来自对进展主要来自对进展主要来自对Heymann nephritis models of MN in ratsHeymann nephritis models of MN in rats的研究。的研究。的研
4、究。的研究。 现在认为现在认为现在认为现在认为MNMN的发生主要是由于自身免疫导致足细胞下免疫复合的发生主要是由于自身免疫导致足细胞下免疫复合的发生主要是由于自身免疫导致足细胞下免疫复合的发生主要是由于自身免疫导致足细胞下免疫复合物沉积的结果。物沉积的结果。物沉积的结果。物沉积的结果。C5b-9 attackC5b-9 attackThe podocyte The podocyte up-regulated up-regulated expression of expression of genes for genes for production production (oxidants,
5、(oxidants, proteases, proteases, prostanoids, prostanoids, growth factors, growth factors, TGF receptors )TGF receptors )overproduction of overproduction of extracellular matrix extracellular matrix componentscomponents spike formationsspike formationspodocytespodocytesproximal tubular epithelial ce
6、llsproximal tubular epithelial cellsinterstitial interstitial inflammation inflammation fibrosis fibrosis Other podocyte Other podocyte changes including changes including detachment, apoptosis detachment, apoptosis alterations alterations proteinuria and glomerular sclerosisproteinuria and glomerul
7、ar sclerosisCKDCKD Renal FailureRenal Failure 随疾病进展出现不同程度的变化，可分为四期：随疾病进展出现不同程度的变化，可分为四期：随疾病进展出现不同程度的变化，可分为四期：随疾病进展出现不同程度的变化，可分为四期：第第第第期期期期 光镜结构基本正常，电镜上皮下少数电子致密光镜结构基本正常，电镜上皮下少数电子致密光镜结构基本正常，电镜上皮下少数电子致密光镜结构基本正常，电镜上皮下少数电子致密物沉着，基底膜无明显改变。物沉着，基底膜无明显改变。物沉着，基底膜无明显改变。物沉着，基底膜无明显改变。第第第第期期期期 光镜下基底膜弥漫性增厚，出现光镜下基底膜
8、弥漫性增厚，出现光镜下基底膜弥漫性增厚，出现光镜下基底膜弥漫性增厚，出现 “ “钉突钉突钉突钉突” ”，电，电，电，电镜上皮下有大量的电子致密物沉积，致密物间为钉突状镜上皮下有大量的电子致密物沉积，致密物间为钉突状镜上皮下有大量的电子致密物沉积，致密物间为钉突状镜上皮下有大量的电子致密物沉积，致密物间为钉突状增生的基底膜。增生的基底膜。增生的基底膜。增生的基底膜。第第第第期期期期 光镜下肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，基底膜光镜下肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，基底膜光镜下肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，基底膜光镜下肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，基底膜呈中空链环状。毛细血管袢有狭窄或闭塞。电镜下基底呈中空链
9、环状。毛细血管袢有狭窄或闭塞。电镜下基底呈中空链环状。毛细血管袢有狭窄或闭塞。电镜下基底呈中空链环状。毛细血管袢有狭窄或闭塞。电镜下基底膜内有大量电子致密物沉积，呈双层梯状结构，上皮下膜内有大量电子致密物沉积，呈双层梯状结构，上皮下膜内有大量电子致密物沉积，呈双层梯状结构，上皮下膜内有大量电子致密物沉积，呈双层梯状结构，上皮下致密物部分溶解。致密物部分溶解。致密物部分溶解。致密物部分溶解。第第第第期期期期 基底膜高度增厚，毛细血管袢闭塞，可见小球基底膜高度增厚，毛细血管袢闭塞，可见小球基底膜高度增厚，毛细血管袢闭塞，可见小球基底膜高度增厚，毛细血管袢闭塞，可见小球萎缩或纤维化。电镜下基底膜双层
10、融合呈不规则增厚，萎缩或纤维化。电镜下基底膜双层融合呈不规则增厚，萎缩或纤维化。电镜下基底膜双层融合呈不规则增厚，萎缩或纤维化。电镜下基底膜双层融合呈不规则增厚，致密物中有透明区形成，使基底膜呈链条状。致密物中有透明区形成，使基底膜呈链条状。致密物中有透明区形成，使基底膜呈链条状。致密物中有透明区形成，使基底膜呈链条状。 大量临床资料提示大量临床资料提示约约约约30%30%30%30%的患者的患者的患者的患者, , , ,特别是年轻患者多在发病后的特别是年轻患者多在发病后的特别是年轻患者多在发病后的特别是年轻患者多在发病后的2 2 2 2年内年内年内年内病情可自然缓解病情可自然缓解病情可自然缓
11、解病情可自然缓解, , , ,但也存在反复复发的现象；但也存在反复复发的现象；但也存在反复复发的现象；但也存在反复复发的现象；约约约约30%30%30%30%的患者虽蛋白尿较多的患者虽蛋白尿较多的患者虽蛋白尿较多的患者虽蛋白尿较多, , , ,但肾功能可长期相对但肾功能可长期相对但肾功能可长期相对但肾功能可长期相对稳定；稳定；稳定；稳定；约约约约30%30%30%30%的患者则逐渐出现肾功能损害的患者则逐渐出现肾功能损害的患者则逐渐出现肾功能损害的患者则逐渐出现肾功能损害, , , ,在发病在发病在发病在发病5 5 5 510101010年后进展至慢性肾功能不全。年后进展至慢性肾功能不全。年后
12、进展至慢性肾功能不全。年后进展至慢性肾功能不全。约约约约10%10%10%10%的患者因为肾外的并发症死亡。的患者因为肾外的并发症死亡。的患者因为肾外的并发症死亡。的患者因为肾外的并发症死亡。IMNIMN高危因素的评估高危因素的评估 年龄和性别年龄和性别年龄和性别年龄和性别 男性、年龄男性、年龄男性、年龄男性、年龄50505050岁。岁。岁。岁。蛋白尿蛋白尿蛋白尿蛋白尿 尿蛋白尿蛋白尿蛋白尿蛋白4g/d 4g/d 4g/d 4g/d 超超超超过过过过18 18 18 18 个月、个月、个月、个月、6g/d 6g/d 6g/d 6g/d 超超超超过过过过9 9 9 9 个月、个月、个月、个月、8
13、g/d 8g/d 8g/d 8g/d 超超超超过过过过6 6 6 6 个月以及起病个月以及起病个月以及起病个月以及起病时时时时即即即即10g/d 10g/d 10g/d 10g/d 。血清肌酐血清肌酐血清肌酐血清肌酐 若肾活检时若肾活检时若肾活检时若肾活检时SCrSCrSCrSCr水平已经增高水平已经增高水平已经增高水平已经增高, , , ,大多数患大多数患大多数患大多数患者将在年内肾功能迅速恶化。者将在年内肾功能迅速恶化。者将在年内肾功能迅速恶化。者将在年内肾功能迅速恶化。肾脏病理肾脏病理肾脏病理肾脏病理小管间质纤维化、肾小球硬化、血管病变。小管间质纤维化、肾小球硬化、血管病变。小管间质纤维
14、化、肾小球硬化、血管病变。小管间质纤维化、肾小球硬化、血管病变。病程迁延病程迁延病程迁延病程迁延 病情易于反复病情易于反复病情易于反复病情易于反复 肾功能逐渐恶化肾功能逐渐恶化肾功能逐渐恶化肾功能逐渐恶化自发缓解自发缓解自发缓解自发缓解 反对用免疫反对用免疫反对用免疫反对用免疫抑制剂治疗抑制剂治疗抑制剂治疗抑制剂治疗 积极予免疫积极予免疫积极予免疫积极予免疫抑制剂治疗抑制剂治疗抑制剂治疗抑制剂治疗 大量蛋白尿的大量蛋白尿的IMNIMN患者的治疗目前争议的焦点患者的治疗目前争议的焦点 初次诊断时就给初次诊断时就给初次诊断时就给初次诊断时就给予积极的免疫抑予积极的免疫抑予积极的免疫抑予积极的免疫抑
15、制治疗制治疗制治疗制治疗 观察一段时期观察一段时期观察一段时期观察一段时期, , , ,对肾功对肾功对肾功对肾功能损害进展较快者能损害进展较快者能损害进展较快者能损害进展较快者, , , ,给给给给予积极免疫抑制剂治疗予积极免疫抑制剂治疗予积极免疫抑制剂治疗予积极免疫抑制剂治疗 ?“ “最佳治疗期最佳治疗期最佳治疗期最佳治疗期” ”进行进行进行进行治疗取得良好疗效治疗取得良好疗效治疗取得良好疗效治疗取得良好疗效, , , , 不延误病情不延误病情不延误病情不延误病情 相当比例肾病综合征相当比例肾病综合征相当比例肾病综合征相当比例肾病综合征IMN IMN IMN IMN 患者有自发缓解倾向患者有
16、自发缓解倾向患者有自发缓解倾向患者有自发缓解倾向 分类治疗分类治疗（1 1）对有）对有ESRDESRD倾向的高危患者尽早治疗倾向的高危患者尽早治疗, ,（2 2）对不具有高危因素的患者给予观察）对不具有高危因素的患者给予观察期期, ,以期获得自然缓解以期获得自然缓解, , 避免免疫抑制剂避免免疫抑制剂的副作用。的副作用。 （1 1）免疫抑制治疗）免疫抑制治疗（2 2）非特异性治疗）非特异性治疗治疗分类与分类治疗治疗分类与分类治疗根据肾功能状态和蛋白尿程度：根据肾功能状态和蛋白尿程度：低危、中危、高危三类。低危、中危、高危三类。低危患者的治疗低危患者的治疗 低危患者低危患者 是指肾功能正常，在是
17、指肾功能正常，在6 6个月观察个月观察期蛋白尿期蛋白尿4g/24h 4g/24h 。 治疗治疗: : 主要用主要用ACEIACEI、ARBARB，不推荐免疫，不推荐免疫抑制剂治疗。抑制剂治疗。 这类患者预后好，但需长期随访，监这类患者预后好，但需长期随访，监测肾功能、血压、蛋白尿、定期评估危险测肾功能、血压、蛋白尿、定期评估危险性。性。 中危患者的治疗中危患者的治疗 中危患者中危患者 是指肾功能正常或接近正常，是指肾功能正常或接近正常，在在6 6个月观察期蛋白尿个月观察期蛋白尿4g/24h4g/24h但但8g/24h8g/24h。 1.1.1.1.糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素 大量
18、临床研究得出结论，糖皮质激素在诱大量临床研究得出结论，糖皮质激素在诱大量临床研究得出结论，糖皮质激素在诱大量临床研究得出结论，糖皮质激素在诱导膜性肾病患者蛋白尿的缓解或保护肾功能方导膜性肾病患者蛋白尿的缓解或保护肾功能方导膜性肾病患者蛋白尿的缓解或保护肾功能方导膜性肾病患者蛋白尿的缓解或保护肾功能方面，无论是短期还是长期口服均无益处，故不面，无论是短期还是长期口服均无益处，故不面，无论是短期还是长期口服均无益处，故不面，无论是短期还是长期口服均无益处，故不应单独使用。应单独使用。应单独使用。应单独使用。（1 1 1 1）糖皮质激素）糖皮质激素）糖皮质激素）糖皮质激素+ + + +苯丁酸氮芥：苯
19、丁酸氮芥：苯丁酸氮芥：苯丁酸氮芥： Ponticelli Ponticelli Ponticelli Ponticelli 的意大利方案：甲强龙苯丁酸氮芥的意大利方案：甲强龙苯丁酸氮芥的意大利方案：甲强龙苯丁酸氮芥的意大利方案：甲强龙苯丁酸氮芥（CHCHCHCH） 第第第第1 1 1 1 、3 3 3 3 、5 5 5 5 个月静滴个月静滴个月静滴个月静滴MP1g/d3MP1g/d3MP1g/d3MP1g/d3天，接着口服泼尼松天，接着口服泼尼松天，接着口服泼尼松天，接着口服泼尼松0.4 mg/kg/d270.4 mg/kg/d270.4 mg/kg/d270.4 mg/kg/d27天；天；天
20、；天； 第第第第2 2 2 2 、4 4 4 4 、6 6 6 6个月则停用激素，改为口服个月则停用激素，改为口服个月则停用激素，改为口服个月则停用激素，改为口服CH0.2 mg/kg CH0.2 mg/kg CH0.2 mg/kg CH0.2 mg/kg /d/d/d/d/，整个疗程为，整个疗程为，整个疗程为，整个疗程为6 6 6 6个月。个月。个月。个月。2.2.2.2.糖皮质激素联合细胞毒药物糖皮质激素联合细胞毒药物糖皮质激素联合细胞毒药物糖皮质激素联合细胞毒药物 在蛋白尿缓解和肾脏存活方面已被证明有效。在蛋白尿缓解和肾脏存活方面已被证明有效。在蛋白尿缓解和肾脏存活方面已被证明有效。在蛋
21、白尿缓解和肾脏存活方面已被证明有效。糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素+ + + +苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥10101010年蛋白尿完全或部分缓解率年蛋白尿完全或部分缓解率年蛋白尿完全或部分缓解率年蛋白尿完全或部分缓解率10101010年观察结果为：治疗组在蛋白尿完全或部分缓解率显著高年观察结果为：治疗组在蛋白尿完全或部分缓解率显著高年观察结果为：治疗组在蛋白尿完全或部分缓解率显著高年观察结果为：治疗组在蛋白尿完全或部分缓解率显著高于对照组（于对照组（于对照组（于对照组（63%vs 33%63%vs 33%63%vs 33%63%vs 33%，）。，）。，）。，）。糖皮质
22、激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素+ + + +苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥肾脏肾脏肾脏肾脏10101010年存活率年存活率年存活率年存活率10101010年观察结果为：治疗组在肾脏年观察结果为：治疗组在肾脏年观察结果为：治疗组在肾脏年观察结果为：治疗组在肾脏10101010年存活率均显著高于对照组年存活率均显著高于对照组年存活率均显著高于对照组年存活率均显著高于对照组（92%vs 60%92%vs 60%92%vs 60%92%vs 60%，）。，）。，）。，）。 （2 2 2 2）糖皮质激素）糖皮质激素）糖皮质激素）糖皮质激素+ + + +环磷酰胺（环磷酰胺（环磷酰胺（环磷酰胺
23、（CyclophosphamideCyclophosphamideCyclophosphamideCyclophosphamide，CTXCTXCTXCTX）：）：）：）： Ponticelli Ponticelli Ponticelli Ponticelli 对比了对比了对比了对比了MP+CTXMP+CTXMP+CTXMP+CTX 与与与与MP+CHMP+CHMP+CHMP+CH 的临床疗效和的临床疗效和的临床疗效和的临床疗效和副作用，副作用，副作用，副作用， MP+CTXMP+CTXMP+CTXMP+CTX 组给药方法：组给药方法：组给药方法：组给药方法：MP1g MP1g MP1g MP
24、1g 静脉滴注静脉滴注静脉滴注静脉滴注3 3 3 3天，接着口服天，接着口服天，接着口服天，接着口服泼尼松泼尼松泼尼松泼尼松0.4 mg/kg/d270.4 mg/kg/d270.4 mg/kg/d270.4 mg/kg/d27天，后改为口服天，后改为口服天，后改为口服天，后改为口服CTX2.5mg/kg CTX2.5mg/kg CTX2.5mg/kg CTX2.5mg/kg /d30/d30/d30/d30天，循环上述治疗天，循环上述治疗天，循环上述治疗天，循环上述治疗3 3 3 3次，总疗程半年；次，总疗程半年；次，总疗程半年；次，总疗程半年； MP+CHMP+CHMP+CHMP+CH 组
25、治疗同前。组治疗同前。组治疗同前。组治疗同前。 结果结果结果结果3 3 3 3年内两组患者肾功能都稳定在正常范围，年内两组患者肾功能都稳定在正常范围，年内两组患者肾功能都稳定在正常范围，年内两组患者肾功能都稳定在正常范围，MP+CTXMP+CTXMP+CTXMP+CTX较较较较MP+CHMP+CHMP+CHMP+CH联合治疗副作用相对较少。联合治疗副作用相对较少。联合治疗副作用相对较少。联合治疗副作用相对较少。MP+CTXMP+CTXMP+CTXMP+CTX与与与与MP+CHMP+CHMP+CHMP+CH 3 3 3 3年内两组蛋白尿完全或部分缓解率年内两组蛋白尿完全或部分缓解率年内两组蛋白尿
26、完全或部分缓解率年内两组蛋白尿完全或部分缓解率 MP+CTXMP+CTXMP+CTXMP+CTX与与与与MP+CH MP+CH MP+CH MP+CH 3年内两组蛋白尿完全或部分缓解率分别为93%和82% MP+CTXMP+CTXMP+CTXMP+CTX组组组组5%5%5%5%不能完成全程治疗，不能完成全程治疗，不能完成全程治疗，不能完成全程治疗，MP+CHMP+CHMP+CHMP+CH组为组为组为组为14%14%14%14%病例分析病例分析加拿大多伦多的肾病学者加拿大多伦多的肾病学者加拿大多伦多的肾病学者加拿大多伦多的肾病学者葡萄牙建筑工人，男，葡萄牙建筑工人，男，葡萄牙建筑工人，男，葡萄牙
27、建筑工人，男，4949岁，离婚，无孩子。岁，离婚，无孩子。岁，离婚，无孩子。岁，离婚，无孩子。 5 5年前起双下肢浮肿，久立后加重。当地住院检查：血压年前起双下肢浮肿，久立后加重。当地住院检查：血压年前起双下肢浮肿，久立后加重。当地住院检查：血压年前起双下肢浮肿，久立后加重。当地住院检查：血压160/85mmHg ,160/85mmHg , 腹水征（腹水征（腹水征（腹水征（+ + + +），双下肢高度浮肿。），双下肢高度浮肿。），双下肢高度浮肿。），双下肢高度浮肿。 尿常规：蛋白尿尿常规：蛋白尿尿常规：蛋白尿尿常规：蛋白尿+，红细胞镜下，红细胞镜下，红细胞镜下，红细胞镜下8-108-10个个个
28、个/HP/HP。血常规、肝酶、血常规、肝酶、血常规、肝酶、血常规、肝酶、电解质正常，血白蛋白电解质正常，血白蛋白电解质正常，血白蛋白电解质正常，血白蛋白1919克克克克/dl/dl，血肌酐，内生肌酐清除率是血肌酐，内生肌酐清除率是血肌酐，内生肌酐清除率是血肌酐，内生肌酐清除率是70ml/min70ml/min，蛋白尿定量克，蛋白尿定量克，蛋白尿定量克，蛋白尿定量克/24h/24h/24h/24h。其他检查无特别发现。其他检查无特别发现。其他检查无特别发现。其他检查无特别发现。 肾肾肾肾穿病理：共穿病理：共穿病理：共穿病理：共2727个肾小球，个肾小球，个肾小球，个肾小球，2 2个全球硬化，其余
29、小球弥漫性基底个全球硬化，其余小球弥漫性基底个全球硬化，其余小球弥漫性基底个全球硬化，其余小球弥漫性基底膜增厚，少数出现膜增厚，少数出现膜增厚，少数出现膜增厚，少数出现“ “钉突钉突钉突钉突” ”，轻微的系膜基质增生，肾间质灶状水肿，轻微的系膜基质增生，肾间质灶状水肿，轻微的系膜基质增生，肾间质灶状水肿，轻微的系膜基质增生，肾间质灶状水肿和肾小管萎缩，无细胞侵润。免疫荧光：和肾小管萎缩，无细胞侵润。免疫荧光：和肾小管萎缩，无细胞侵润。免疫荧光：和肾小管萎缩，无细胞侵润。免疫荧光：IgGIgG和和和和C3C3沿着基底膜沉积，沿着基底膜沉积，沿着基底膜沉积，沿着基底膜沉积，其他阴性。其他阴性。其他
30、阴性。其他阴性。 膜性肾病型肾病综合征的诊断成立。膜性肾病型肾病综合征的诊断成立。膜性肾病型肾病综合征的诊断成立。膜性肾病型肾病综合征的诊断成立。 治疗的情况治疗的情况 当当当当地地地地予予予予激激激激素素素素治治治治疗疗疗疗：强强强强的的的的松松松松2mg/kg2mg/kg，隔隔隔隔日日日日一一一一次次次次，8 8周周周周后后后后，蛋蛋蛋蛋白白白白尿尿尿尿仍仍仍仍然然然然每每每每天天天天1010克克克克以以以以上上上上，水水水水肿肿肿肿仍仍仍仍存存存存在在在在。并并并并出出出出现现现现了了了了激激激激素素素素面面面面容容容容和和和和胃胃胃胃不不不不适适适适。所所所所以以以以，激激激激素素素素
31、开开开开始始始始减减减减量量量量，加加加加用用用用ACEIACEI、低低低低蛋蛋蛋蛋白白白白饮饮饮饮食食食食等等等等保保保保守守守守治治治治疗疗疗疗。6 6个个个个月月月月后后后后，肾肾肾肾综综综综和和和和症症症症状仍不见好转。状仍不见好转。状仍不见好转。状仍不见好转。 患患患患者者者者转转转转诊诊诊诊至至至至专专专专家家家家级级级级医医医医生生生生。经经经经过过过过分分分分析析析析，给给给给出出出出的的的的三三三三个个个个治疗意见供选择：治疗意见供选择：治疗意见供选择：治疗意见供选择： 1 1、继续保守性治疗、继续保守性治疗、继续保守性治疗、继续保守性治疗 2 2、6 6个月的激素和细胞毒药
32、物联合治疗个月的激素和细胞毒药物联合治疗个月的激素和细胞毒药物联合治疗个月的激素和细胞毒药物联合治疗 3 3、环孢素、环孢素、环孢素、环孢素最后选择与结局最后选择与结局 患患患患者者者者因因因因惧惧惧惧怕怕怕怕激激激激素素素素副副副副作作作作用用用用及及及及不不不不育育育育问问问问题题题题，选选选选择择择择了了了了第第第第三三三三个个个个方案方案方案方案环孢素环孢素环孢素环孢素。 环环环环孢孢孢孢素素素素起起起起始始始始剂剂剂剂量量量量3mg/kg/d3mg/kg/d，调调调调整整整整到到到到血血血血浓浓浓浓度度度度150-150-225ng/ml225ng/ml。蛋白尿开始下降，肾功能也稳定
33、。蛋白尿开始下降，肾功能也稳定。蛋白尿开始下降，肾功能也稳定。蛋白尿开始下降，肾功能也稳定。 8 8个个个个月月月月后后后后，尿尿尿尿蛋蛋蛋蛋白白白白克克克克/ /24h24h24h24h，血血血血肌肌肌肌酐酐酐酐106106umol/Lumol/L，内内内内生肌酐清除率是生肌酐清除率是生肌酐清除率是生肌酐清除率是90ml/min90ml/min。 1010个月后，停用环孢素。继续服用个月后，停用环孢素。继续服用个月后，停用环孢素。继续服用个月后，停用环孢素。继续服用ACEIACEI。 随访随访随访随访5 5年，年，年，年，2 2个月前的最后一次门诊，蛋白尿克个月前的最后一次门诊，蛋白尿克个月
34、前的最后一次门诊，蛋白尿克个月前的最后一次门诊，蛋白尿克/ /天，天，天，天，血肌酐血肌酐血肌酐血肌酐106106umol/Lumol/L ，内生肌酐清除，内生肌酐清除，内生肌酐清除，内生肌酐清除88ml/min88ml/min88ml/min88ml/min。3. 3. 3. 3. 环孢素环孢素环孢素环孢素A A A A（Cyclosporin ACyclosporin ACyclosporin ACyclosporin A，CsACsACsACsA） Cattran Cattran Cattran Cattran 对对对对51515151例患者进行了多中心前瞻对照例患者进行了多中心前瞻对照
35、例患者进行了多中心前瞻对照例患者进行了多中心前瞻对照研究。治疗组给予研究。治疗组给予研究。治疗组给予研究。治疗组给予CsACsACsACsA（）（）（）（）mg/kg/dmg/kg/dmg/kg/dmg/kg/d治疗治疗治疗治疗6 6 6 6月以上，月以上，月以上，月以上，与安慰剂组比较。与安慰剂组比较。与安慰剂组比较。与安慰剂组比较。 两组肾功能状况一致，未见治疗后的严重副两组肾功能状况一致，未见治疗后的严重副两组肾功能状况一致，未见治疗后的严重副两组肾功能状况一致，未见治疗后的严重副作用。作用。作用。作用。 对于复发率高或出现严重副作用的患者，可对于复发率高或出现严重副作用的患者，可对于复
36、发率高或出现严重副作用的患者，可对于复发率高或出现严重副作用的患者，可延长治疗时间或减低延长治疗时间或减低延长治疗时间或减低延长治疗时间或减低CsACsACsACsA的用量。的用量。的用量。的用量。环孢素环孢素环孢素环孢素A A A A蛋白尿缓解率蛋白尿缓解率蛋白尿缓解率蛋白尿缓解率治疗组与安慰剂组比较，蛋白尿缓解率为治疗组与安慰剂组比较，蛋白尿缓解率为治疗组与安慰剂组比较，蛋白尿缓解率为治疗组与安慰剂组比较，蛋白尿缓解率为75%75%75%75%比比比比23%23%23%23%。随访随访随访随访1 1 1 1 年，蛋白尿缓解率为年，蛋白尿缓解率为年，蛋白尿缓解率为年，蛋白尿缓解率为48%48
37、%48%48%比比比比13%13%13%13% Induction and long-term treatment with CyA in MN with the nephrotic syndromeAlexopoulos EAlexopoulos E Greece. Nephrol Dial Transplant. 2006 Nov Greece. Nephrol Dial Transplant. 2006 Nov 51 nephrotic patients with MN were treated either with CyA and 51 nephrotic patients with
38、 MN were treated either with CyA and prednisolone (n=31) or CyA alone (n=20) for 12 months. prednisolone (n=31) or CyA alone (n=20) for 12 months. CONCLUSION: This study suggests that 12-month therapy with CyA (+/-prednisolone) This study suggests that 12-month therapy with CyA (+/-prednisolone) is
39、effective in inducing remission in most nephrotic patients with MN is effective in inducing remission in most nephrotic patients with MN and well-preserved renal function.and well-preserved renal function. Longer treatment with lower doses is a useful approach to maintain Longer treatment with lower
40、 doses is a useful approach to maintain remission. remission. Relapses occur more frequently in the monotherapy group and usually Relapses occur more frequently in the monotherapy group and usually are associated with CyA trough levels100 ng/ml.are associated with CyA trough levels8g/24 h 8g/24 h 8g
41、/24 h 8g/24 h 。 占膜性肾病占膜性肾病占膜性肾病占膜性肾病10%10%10%10%15%15%15%15%。尚缺乏细胞毒药物联合。尚缺乏细胞毒药物联合。尚缺乏细胞毒药物联合。尚缺乏细胞毒药物联合应用激素的随机对照研究。应用激素的随机对照研究。应用激素的随机对照研究。应用激素的随机对照研究。 对于对于对于对于Ccr60 ml/minCcr60 ml/minCcr60 ml/minCcr60 ml/min，严重高血压，严重小管，严重高血压，严重小管，严重高血压，严重小管，严重高血压，严重小管间质纤维化和小管萎缩的患者应避免使用间质纤维化和小管萎缩的患者应避免使用间质纤维化和小管萎缩的
42、患者应避免使用间质纤维化和小管萎缩的患者应避免使用CsACsACsACsA。 对于或肾萎缩的患者，不主张使用免疫抑制剂。对于或肾萎缩的患者，不主张使用免疫抑制剂。对于或肾萎缩的患者，不主张使用免疫抑制剂。对于或肾萎缩的患者，不主张使用免疫抑制剂。 TorresTorres回顾性分析回顾性分析3939例膜性肾病例膜性肾病伴肾功能不全，伴肾功能不全， 对照组给予保守治疗，对照组给予保守治疗， 治疗组给予强的松治疗组给予强的松1mg/kg/d1mg/kg/d，6 6月月内逐渐减至，并给予苯丁酸氮芥内逐渐减至，并给予苯丁酸氮芥0.15 0.15 mg/kg/dmg/kg/d共共1414周。周。Torr
43、esTorresTorresTorres回顾性分析回顾性分析回顾性分析回顾性分析39393939例膜性肾例膜性肾例膜性肾例膜性肾病伴肾功能不全病伴肾功能不全病伴肾功能不全病伴肾功能不全4 4 4 4年肾脏存活率年肾脏存活率年肾脏存活率年肾脏存活率随访随访随访随访4 4 4 4年，治疗组肾脏存活率为年，治疗组肾脏存活率为年，治疗组肾脏存活率为年，治疗组肾脏存活率为90%90%90%90%而对照组只有而对照组只有而对照组只有而对照组只有55%55%55%55%。非特异性治疗非特异性治疗 1 1 1 1 降压药物降压药物降压药物降压药物 ACEIACEIACEIACEI、ARB ARB ARB AR
44、B 、CCBCCBCCBCCB，血压，血压，血压，血压125/75mmHg 125/75mmHg 125/75mmHg 125/75mmHg 。2 2 2 2 血栓栓塞血栓栓塞血栓栓塞血栓栓塞 Cattran Cattran Cattran Cattran 报道膜性肾病有明显临床表现的肺栓塞发生报道膜性肾病有明显临床表现的肺栓塞发生报道膜性肾病有明显临床表现的肺栓塞发生报道膜性肾病有明显临床表现的肺栓塞发生率为率为率为率为11%11%11%11%，肾静脉血栓形成发生率为，肾静脉血栓形成发生率为，肾静脉血栓形成发生率为，肾静脉血栓形成发生率为35%35%35%35%。 目前认为对血浆白蛋白目前认
45、为对血浆白蛋白目前认为对血浆白蛋白目前认为对血浆白蛋白20g/L20g/L20g/L20g/L的高危患者应常规应用的高危患者应常规应用的高危患者应常规应用的高危患者应常规应用抗凝剂：潘生丁、阿司匹林、低分子肝素、尿激酶。抗凝剂：潘生丁、阿司匹林、低分子肝素、尿激酶。抗凝剂：潘生丁、阿司匹林、低分子肝素、尿激酶。抗凝剂：潘生丁、阿司匹林、低分子肝素、尿激酶。 新型治疗药物新型治疗药物 1 1 1 1 霉酚酸酯（霉酚酸酯（霉酚酸酯（霉酚酸酯（Mycophenolate MofetilMycophenolate MofetilMycophenolate MofetilMycophenolate Mo
46、fetil，MMFMMFMMFMMF） 从国内外的结果看出，从国内外的结果看出，从国内外的结果看出，从国内外的结果看出，MMFMMFMMFMMF疗效好，副作用小，但如何疗效好，副作用小，但如何疗效好，副作用小，但如何疗效好，副作用小，但如何选择最佳剂量和疗程并有效避免并发症仍然需要大规模的选择最佳剂量和疗程并有效避免并发症仍然需要大规模的选择最佳剂量和疗程并有效避免并发症仍然需要大规模的选择最佳剂量和疗程并有效避免并发症仍然需要大规模的前瞻性对照研究来决定。前瞻性对照研究来决定。前瞻性对照研究来决定。前瞻性对照研究来决定。2 2 2 2 抗抗抗抗B B B B细胞表面细胞表面细胞表面细胞表面C
47、D20CD20CD20CD20的单克隆抗体（的单克隆抗体（的单克隆抗体（的单克隆抗体（Ritumxim-abRitumxim-abRitumxim-abRitumxim-ab） Ritumxim-ab(Ritumxim-ab(Ritumxim-ab(Ritumxim-ab(美罗华美罗华美罗华美罗华) ) ) ) 因肾小球上皮下免疫复合物因肾小球上皮下免疫复合物因肾小球上皮下免疫复合物因肾小球上皮下免疫复合物的形成与的形成与的形成与的形成与B B B B细胞介导有关，因此抑制细胞介导有关，因此抑制细胞介导有关，因此抑制细胞介导有关，因此抑制B B B B细胞增殖及其活性成细胞增殖及其活性成细胞增
48、殖及其活性成细胞增殖及其活性成为治疗为治疗为治疗为治疗IMNIMNIMNIMN一个新的靶点。一个新的靶点。一个新的靶点。一个新的靶点。 美罗华是针对美罗华是针对美罗华是针对美罗华是针对B B B B细胞表面抗原细胞表面抗原细胞表面抗原细胞表面抗原CD20CD20CD20CD20的人鼠嵌合型单克隆的人鼠嵌合型单克隆的人鼠嵌合型单克隆的人鼠嵌合型单克隆抗体。能抑制细胞增殖抗体。能抑制细胞增殖抗体。能抑制细胞增殖抗体。能抑制细胞增殖, , , ,直接诱导直接诱导直接诱导直接诱导B B B B淋巴细胞凋亡。已成功淋巴细胞凋亡。已成功淋巴细胞凋亡。已成功淋巴细胞凋亡。已成功用于治疗非霍奇金淋巴瘤。用于治
49、疗非霍奇金淋巴瘤。用于治疗非霍奇金淋巴瘤。用于治疗非霍奇金淋巴瘤。 小样本探索研究：小样本探索研究：小样本探索研究：小样本探索研究：8 8 8 8例例例例IMNIMNIMNIMN最大程度保守治疗后仍持续最大程度保守治疗后仍持续最大程度保守治疗后仍持续最大程度保守治疗后仍持续大量蛋白尿大量蛋白尿大量蛋白尿大量蛋白尿, , , ,给予每周给予每周给予每周给予每周1 1 1 1次静注美罗华次静注美罗华次静注美罗华次静注美罗华375mg/m2375mg/m2375mg/m2375mg/m2共共共共4 4 4 4次次次次, 1, 1, 1, 1年年年年后后后后2 2 2 2例患者完全缓解例患者完全缓解例
50、患者完全缓解例患者完全缓解( ( ( (尿蛋白尿蛋白尿蛋白尿蛋白0.5g/24h) , 40.5g/24h) , 40.5g/24h) , 40.5g/24h) , 4例患者部分缓例患者部分缓例患者部分缓例患者部分缓解解解解( ( ( (尿蛋白尿蛋白尿蛋白尿蛋白或尿蛋白下降超过或尿蛋白下降超过或尿蛋白下降超过或尿蛋白下降超过50% ),50% ),50% ),50% ),大部分患者的尿蛋白大部分患者的尿蛋白大部分患者的尿蛋白大部分患者的尿蛋白明显下降明显下降明显下降明显下降, , , ,且副作用较少。与细胞毒药物相比且副作用较少。与细胞毒药物相比且副作用较少。与细胞毒药物相比且副作用较少。与细
51、胞毒药物相比, , , ,其风险其风险其风险其风险/ / / /疗效疗效疗效疗效比具优势比具优势比具优势比具优势, , , ,目前正在进行较大规模临床试验。目前正在进行较大规模临床试验。目前正在进行较大规模临床试验。目前正在进行较大规模临床试验。Rituximab treatment of idiopathic membranous nephropathyFervenza FCFervenza FC Division of Nephrology and Hypertension, Mayo Clinic, USA Division of Nephrology and Hypertension,
52、 Mayo Clinic, USA Kidney Int. 2008 JanKidney Int. 2008 Jan 类似的研究结果：类似的研究结果：类似的研究结果：类似的研究结果：Tacrolimus(Tacrolimus(他克莫司他克莫司他克莫司他克莫司)monotherapy in membranous nephropathy:)monotherapy in membranous nephropathy:a randomized controlled trial.a randomized controlled trial. Praga MPraga M, Madrid, Spain, M
53、adrid, Spain Kidney Int. 2007 May Kidney Int. 2007 May 25 patients received tacrolimus (0.05 mg/kg/day) over 12 months with a 6-month taper, 23 patients were in the control group. The probability of remission50% increase 50% increase in SCrin SCr6months6months12months12months18months18monthstreatmen
54、t treatment groupgroup58%82%94%1patient1patientcontrol groupcontrol group10%24%35%35%6 patients6 patientsNo patient in the tacrolimus group showed a relapse during the taper period. Nephrotic syndrome reappeared in almost half of the patients after tacrolimus withdrawal. 膜性肾病指导性治疗方案总结膜性肾病指导性治疗方案总结低危
55、：轻度蛋白尿低危：轻度蛋白尿低危：轻度蛋白尿低危：轻度蛋白尿4g/d4g/d，正常肾功能正常肾功能正常肾功能正常肾功能ACEIACEI、ARBARB，低蛋白，低蛋白，低蛋白，低蛋白饮食，饮食，饮食，饮食，控制血压控制血压控制血压控制血压 125/75mmHg125/75mmHg中危：中度蛋白尿中危：中度蛋白尿中危：中度蛋白尿中危：中度蛋白尿 4g/d4g/d但但但但8g/d8g/d，正常或接近正常肾功能正常或接近正常肾功能正常或接近正常肾功能正常或接近正常肾功能ACEIACEI、ARBARB，低蛋白，低蛋白，低蛋白，低蛋白饮食，控制血压饮食，控制血压饮食，控制血压饮食，控制血压 125/75m
56、mHg125/75mmHg，观察观察观察观察 6 6个月个月个月个月未缓解未缓解未缓解未缓解糖皮质激素细胞毒糖皮质激素细胞毒糖皮质激素细胞毒糖皮质激素细胞毒药物，药物，药物，药物，环孢素环孢素环孢素环孢素高危：重度蛋白尿高危：重度蛋白尿高危：重度蛋白尿高危：重度蛋白尿 8g/d8g/d，有肾功能不全有肾功能不全有肾功能不全有肾功能不全ACEIACEI、ARBARB，低蛋白饮，低蛋白饮，低蛋白饮，低蛋白饮食，控制血压食，控制血压食，控制血压食，控制血压 125/75mmHg125/75mmHg，环孢素环孢素环孢素环孢素，糖皮质激素细，糖皮质激素细，糖皮质激素细，糖皮质激素细胞毒药物（证据不足）。
57、胞毒药物（证据不足）。胞毒药物（证据不足）。胞毒药物（证据不足）。 对于对于对于对于Ccr60 ml/minCcr60 ml/min，严重高血压、严重小管间严重高血压、严重小管间严重高血压、严重小管间严重高血压、严重小管间质纤维化和小管萎缩的患质纤维化和小管萎缩的患质纤维化和小管萎缩的患质纤维化和小管萎缩的患者应避免使用者应避免使用者应避免使用者应避免使用CsACsA。 对或肾萎缩的患者，不对或肾萎缩的患者，不对或肾萎缩的患者，不对或肾萎缩的患者，不主张使用免疫抑制剂。主张使用免疫抑制剂。主张使用免疫抑制剂。主张使用免疫抑制剂。 CattranCattran病例治疗方案与指导性治疗方案比较病例
58、治疗方案与指导性治疗方案比较病例治疗方案与指导性治疗方案比较病例治疗方案与指导性治疗方案比较病例治疗方案病例治疗方案病例治疗方案病例治疗方案指导性治疗方案指导性治疗方案指导性治疗方案指导性治疗方案危险评估：蛋白尿危险评估：蛋白尿危险评估：蛋白尿危险评估：蛋白尿13.7g/d13.7g/d（ 8g/d8g/d）伴）伴）伴）伴肾功能不全肾功能不全肾功能不全肾功能不全高危高危高危高危高危高危高危高危起始治疗起始治疗起始治疗起始治疗单用强的松单用强的松单用强的松单用强的松首选环孢素或糖皮质首选环孢素或糖皮质首选环孢素或糖皮质首选环孢素或糖皮质激素细胞毒药物，激素细胞毒药物，激素细胞毒药物，激素细胞毒药物，同时应用同时应用同时应用同时应用ACEIACEI或或或或ARB+ARB+低蛋白饮食低蛋白饮食低蛋白饮食低蛋白饮食补充治疗补充治疗补充治疗补充治疗ACEIACEI + + + +低蛋白饮食低蛋白饮食低蛋白饮食低蛋白饮食专家治疗专家治疗专家治疗专家治疗环孢素环孢素环孢素环孢素+ + + +ACEIACEI维持治疗维持治疗维持治疗维持治疗ACEIACEIACEIACEI或或或或ARBARB疗效疗效疗效疗效不易起效或起效慢不易起效或起效慢不易起效或起效慢不易起效或起效慢较易起效较易起效较易起效较易起效谢谢谢谢
