细化侵袭性真菌感染的诊治模式

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1、细化侵袭性真菌感染的细化侵袭性真菌感染的诊治模式诊治模式血液科病人真菌管理的系统策略血液科病人真菌管理的系统策略真菌感染的诊治策略基础真菌感染的诊治策略基础影像学指征 & 临床症状真菌检测结果IFD的临床证据IFI的真菌学检测证据预防预防-影像学指征 & 临床症状无真菌检测结果阴性IFD的临床证据无IFI的真菌学检测证据无预防是发生在所有症状产生之前的措施预防是发生在所有症状产生之前的措施Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-7 对于有些高危病人，即便未出现任何症状及指征，对于有些高危病人，即便未出现任何

2、症状及指征，仍需采取预防措施仍需采取预防措施何为合理的预防？何为合理的预防？发病率较高一旦发生，结果非常严重发病后所需的治疗费用远高于预防所需费用存在价格合理，耐受性好，有效并安全的预防药物耐药风险低真菌感染是否需要预防可基于对一些关键因真菌感染是否需要预防可基于对一些关键因素的衡量素的衡量初级预防需要考虑综合因素后决定预防方案初级预防需要考虑综合因素后决定预防方案可能影响后续可能影响后续GMGM试验的试验的结果，导致假阴性结果，导致假阴性! !无需预防无需预防无需预防无需预防念珠导向的预防念珠导向的预防念珠导向的预防念珠导向的预防曲霉导向的预防曲霉导向的预防曲霉导向的预防曲霉导向的预防高危病

3、人高危病人高危病人高危病人IFI IFI IFI IFI 当地发病率数据当地发病率数据当地发病率数据当地发病率数据当地流行病学数据当地流行病学数据当地流行病学数据当地流行病学数据诊断工具诊断工具诊断工具诊断工具高效空气过滤器高效空气过滤器高效空气过滤器高效空气过滤器医患教育医患教育医患教育医患教育导管置入导管置入导管置入导管置入ANC (cells/mm3)Posaconazole: AIHSCTChemotherapy AML/MDS GVHD + Immunosuppressive Therapy 500Micafungin: CI Fluconazole: CIItraconazole

4、IV/Os: BI EngraftmentPre-engraftmentPosaconazole: AIItraconazole Os: CI Fluconazole: CI Lip AmB: CIPosa: no dataVoriconazole: AIFluconazole: AIAerosolized Lip. AmB: BI Voriconazole: BIECIL-4ECIL-4上对于各种药物进行预防的推荐上对于各种药物进行预防的推荐Maertens J et al. Bone Marrow Transpl. 2011: 46: 709-718 ECIL-4：European Con

5、ference on Infections in Leukemia，欧洲白血病感染会议，在每一届的会议中都会更新欧洲血液科抗真菌的指南，ECIL-4是最新的指南。预防预防经验治疗经验治疗-影像学指征 & 临床症状无持续粒缺伴发热真菌检测结果阴性阴性IFD的临床证据无无IFI的真菌学检测证据无无经验治疗通常只有粒缺伴发热症状经验治疗通常只有粒缺伴发热症状Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-7 经验性治疗通常只指持续粒缺伴发热的病人，经验性治疗通常只指持续粒缺伴发热的病人，并不伴有其它任何真菌学或影像学证据

6、并不伴有其它任何真菌学或影像学证据经验性抗真菌治疗在整体治疗策略中经验性抗真菌治疗在整体治疗策略中重要的意义在于：重要的意义在于：“争取时间争取时间”定义： 以发热为主要依据：使用广谱抗生素治疗3-7天后持续性的 (或 周期性的) 中性粒细胞减少伴发热经验性治疗的核心价值就是争取时间，挽救生命。在进行经验性治疗的同时进行诊断如果诊断是真菌感染，就需要根据患者情况考虑是继续初始治疗还是换其他抗真菌药，在治疗第7天评估疗效；如果不能诊断真菌感染，就需要重新评估患者整体抗感染方案（细菌，其它复合真菌感染或新的真菌感染，病毒等）。Agrawal S et al. J. Antimicrob. Chem

7、other. 2011;66: i45-i53ECIL-4 ECIL-4 对于经验性治疗的用药推荐对于经验性治疗的用药推荐Antifungal agentDaily doseLevel of recommendationCDC grading level of evidence forEfficacySafetyAmphoBdeoxy0.5-1mg/kgivDIILiposomalAmB3mg/kgivAIIABLC5mg/kgivBIIABCD4mg/kgivBIIFluconazole400mgivCIIItraconazole200mgivBIIVoriconazole2x3mg/kgi

8、vBIICaspofungin50 mgAIIMicafungin100mgBIIIIMaertens J et al. Bone Marrow Transpl. 2011: 46: 709-718 RCTRCT研究证实：卡泊芬净经验性治疗的疗效研究证实：卡泊芬净经验性治疗的疗效与与L-AMBL-AMB相当，相当，安全性安全性和耐受性更佳和耐受性更佳WalshTJ,etal.NEnglJMed.2004Sep30;351(14):1391-402.数据显示，卡泊芬净比L-AmB治疗的患者在以下三个方面具有更好的结果：治疗后至少7天的生存期、成功治疗基线真菌感染和无过早停药而中断研究。OR1代表

9、AmB获益J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 1: i2535一项对所有的系统性抗真菌药物RCT进行的meta分析。药物包括AMB所有剂型、伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬净。共有7项设计良好的多中心RCT进行了经验治疗生存获益的meta分析MetaMeta分析证实：卡泊芬净用于经验性治疗，是唯一分析证实：卡泊芬净用于经验性治疗，是唯一优于两性霉素优于两性霉素B B显著提高患者生存期的药物显著提高患者生存期的药物 ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, 54(6):24092419Treatment disco

10、ntinuation due to elevation of liver enzyme level 0.41.51.50.70.7* *NANA0.20.22.72.7%*NA=Not availableMetaMeta分析证实：由于肝酶升高导致治疗中断的比例最高的药分析证实：由于肝酶升高导致治疗中断的比例最高的药物为伊曲康唑和米卡芬净，比例最低为卡泊芬净、物为伊曲康唑和米卡芬净，比例最低为卡泊芬净、 AmBAmB制剂制剂和氟康唑和氟康唑1989-20091989-2009年，共年，共3939个研究，共涉及个研究，共涉及87458745患者患者MetaMeta分析分析666预防预防经验治疗经验

11、治疗诊断驱动诊断驱动DE-I I影像学指征 & 临床症状无持续粒缺伴发热无真菌检测结果阴性阴性GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性IFD的临床证据无无无IFI的真菌学检测证据无无有有Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-7 临床上存在这样一类病人，他们只临床上存在这样一类病人，他们只存在单次真菌学检测阳性结果，但存在单次真菌学检测阳性结果，但无其它临床证据或影像学证据无其它临床证据或影像学证据未分型诊断驱动类型的患者未分型诊断驱动类型的患者真菌学证据驱动的治疗与经验性治疗的结果相比真菌学证据驱动的治疗与经

12、验性治疗的结果相比并无明显优势并无明显优势异体移植病人氟康唑预防经验性治疗N=207持续粒缺伴发热120小时或胸片阴影“PCR-基础的真菌治疗”N=196一次PCR阳性或者持续粒缺伴发热120小时或者胸片阴影Liposomal AmB 3 mg/kgHebart et al. Bone Marrow Transplant 2009; 43: 553-561. Liposomal AmB 3 mg/kg76 of 207 (36.7 %)发热 58 %胸片阴影 23 %Proven/Probable IFI： 8.2%112 of 196 (57.1 %)PCR阳性50%发热 27 %胸片阴影

13、13 %Proven/Probable IFI: 8.2%在在100100天的天的IFIIFI发生率和发生率和生存率，两生存率，两组没有差异组没有差异真菌学诊断驱动治疗的思考真菌学诊断驱动治疗的思考在仅仅有单一血样检测试验阳性的基础上，如GM试验或PCR试验阳性，真菌治疗的启动也许并不明智至少两次连贯的阳性结果是需要的？预防预防经验治疗经验治疗诊断驱动诊断驱动DE-I IIIII-影像学指征 & 临床症状无持续粒缺伴发热无临床特征（任何不符合EORTC/MSG 标准的新浸润影）RadiologicalsignsonCT(Dense,well-circumscribedlesions(s)wit

14、horwithoutahalosign,air-crescentsign,orcavity)Notconsiderednecessary真菌检测结果阴性阴性GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性无NegativePositivebiomarkerormicroscopyorcultureTissuepositiveIFD的临床证据无无无无YesYesYesIFI的真菌学检测证据无无有有无NoYesYesMaertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-7 临床上存在这样一类病人，临床上存在这样一类病人，他们只存在非典型

15、影像学他们只存在非典型影像学结果，但无其它临床证据结果，但无其它临床证据或真菌学证据或真菌学证据未分型诊断驱动类型的患者未分型诊断驱动类型的患者未分型诊断驱动类型的患者未分型诊断驱动类型的患者IIII是否需考虑启动抗真菌治疗？是否需考虑启动抗真菌治疗？MUD allogeneic HSCT-chronic GvHD-steroids-fluconazole-cough & fever: tree-in-bud and groundglass and small consolidations预防预防经验治疗经验治疗诊断驱动诊断驱动DE-I IIIIIIIIIII-影像学指征 & 临床症状无持续粒

16、缺伴发热无临床特征（任何不符合EORTC/MSG 标准的新浸润影）Notconsiderednecessary真菌检测结果阴性阴性GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性无GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性PositivebiomarkerormicroscopyorcultureTissuepositiveIFD的临床证据无无无无无YesYesIFI的真菌学检测证据无无有有无有有YesYesMaertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-7 临床上存在这样一类病临床上存在这样一类病人，他们存在非典型影人，他们存在非

17、典型影像学结果及真菌学证据像学结果及真菌学证据，但无其它临床症状，但无其它临床症状未分型诊断驱动类型的患者未分型诊断驱动类型的患者未分型诊断驱动类型的患者未分型诊断驱动类型的患者III是否需考是否需考虑启启动抗真菌治抗真菌治疗？MUD allogeneic HSCT-chronic GvHD-steroids-fluconazole-cough & fever: tree-in-bud and groundglass and small consolidations II-III (未分型患者未分型患者)按照2008版EORTC诊断标准，这部分患者被排除在拟诊标准之外，但这部分未分型患者在临床

18、中广泛存在且接受治疗；针对这部分患者，目前尚没有更多的RCT研究证据。然而，治疗的需要和药物的选择仍然引起临床医生的更多关注，未来期待有更多的临床研究去帮助这类患者群获得更适合的治疗；理论上，卡泊芬净，两性霉素B脂质体等药物，都可以作为这部分患者的治疗选择 ( 基于现有一些证据，以及经验性治疗研究的结果作为参考）； 考虑到药物的毒性和耐受性数据，以及患者诊断的未确定性，以及卡泊芬净在经验性治疗中有效安全兼备的特点，卡泊芬净可能是这类患者的合适选择。 法国血液科真菌流调研究：法国血液科真菌流调研究：卡泊芬净是未分型患者治疗中最主要抗真菌药物卡泊芬净是未分型患者治疗中最主要抗真菌药物Herbrec

19、ht R,et al.Indications and outcomes of antifungal therapy in French patients with haematological conditions or recipients of haematopoietic stem cell transplantation.J Antimicrob Chemother.2012 Nov;67(11):2731-8.注：应用脂质体两性霉素B的患者中大多数（63.6%）为未成年患者。 卡泊芬净在成年患者中应用比例最高（32.47%）。患者比例（%）未分型患者抗真菌药物应用比例-24-J An

20、timicrob Chemother 2012;67(11):2731-8未未分分型型患患者者中中性性粒粒细细胞胞减减少少伴伴发发热热法国血液科真菌流调研究结果：法国血液科真菌流调研究结果：卡泊芬净是治疗未分型成人患者中最主要的药物卡泊芬净是治疗未分型成人患者中最主要的药物预防预防经验治疗经验治疗诊断驱动诊断驱动DE-I IIIIIIIIIIIIVIV-影像学指征 & 临床症状无持续粒缺伴发热无临床特征（任何不符合EORTC/MSG 标准的新浸润影）CT证据 (致密影，边界清晰的病变，伴或不伴晕轮征；或空气新月征； 或空洞Notconsiderednecessary真菌检测结果阴性阴性GM试验

21、阳性或显微镜检查或痰培养阳性无GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性无 TissuepositiveIFD的临床证据无无无无无有有YesIFI的真菌学检测证据无无有有无有有无Yes拟诊拟诊IFDIFD患者患者拟诊拟诊IFDIFD临床上存在典型影像学结果及临床症状，即便无真菌学检测阳性结果，临床上存在典型影像学结果及临床症状，即便无真菌学检测阳性结果，我们也定义为真菌感染我们也定义为真菌感染“拟诊拟诊”患者患者拟诊拟诊IFDIFD患者需启动抗真菌治疗患者需启动抗真菌治疗AML-prolonged neutropenia-no fever-pleuritic chest pain-coughNodu

22、le with halo-sign/cavity within consolidationMycology negative18%拟诊临床诊断/确诊早期治疗可显著提高患者生存率早期治疗可显著提高患者生存率 拟诊拟诊 vs. vs. 临床诊断和确诊的临床诊断和确诊的IAIACornelyOAetal.2010BlackwellVerlagGmbHMycoses54,e449e455应用EORTC/MSG2008标准对Ambiload3mg组进行事后分析时间，周早期早期CTCT诊断驱动的抗真菌治疗研究诊断驱动的抗真菌治疗研究伊曲康唑预防病人粒缺伴发热 72小时HRCT +ve or 临床影像学证据

23、显示IFI卡泊芬净治疗HRCT -ve持续伊曲预防10-14天后CT复查若好转用伏立康唑口服序贯Dignan et al. Bone Marrow Transplant 2009;44:51-56若恶化用脂质体两性霉素B病人总数 (N=99)移植后发热病人数(N=89)粒缺伴发热大于72小时以上病人数(N=53)54%HRCT ve (N=29)未做 HRCT (N=7)HRCT + ve (N=15)临床指征(N=2)未采用抗真菌治疗(N=36)卡泊芬净治疗卡泊芬净治疗 (N=17)no diagnosis or death from IFI within 100 days降低了68%的用药

24、病人数生存率生存率94%94%Dignan et al. Bone Marrow Transplant 2009;44:51-56.早期早期CT诊断驱动的抗真菌治疗诊断驱动的抗真菌治疗卡泊芬净是有效的一线治疗药物卡泊芬净是有效的一线治疗药物CTCT证据支持下证据支持下卡泊芬净一线治疗真菌感染有效应答率高达卡泊芬净一线治疗真菌感染有效应答率高达79%79%98%的患者初始感染部位为肺部，所有患者均为CT阳性（出现晕轮征或空气新月征）。患者比例（%）卡泊芬净治疗有效率为卡泊芬净治疗有效率为79%79%一项前瞻性临床研究，共纳入63例确诊/临床诊断真菌感染患者。98%的患者初始感染部位为肺部，所有患

25、者均为CT阳性（出现晕轮征或空气新月征）。所有患者均予以卡泊芬净治疗（第1天70mg，随后50mg/d），平均治疗时间为18天。评估卡泊芬净的有效应答率、患者生存率及安全性。预防预防经验治疗经验治疗诊断驱动诊断驱动临床诊断临床诊断-I IIIIIIIIIIIIVIV影像学指征 & 临床症状无持续粒缺伴发热无临床特征（任何不符合EORTC/MSG 标准的新浸润影）CT证据 (致密影，边界清晰的病变，伴或不伴晕轮征；或空气新月征；或空洞真菌检测结果阴性阴性GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性无GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性无 GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性IFD的临床证据无无无无无有有

26、有有IFI的真菌学检测证据无无有有无有有无有有目标治疗之一目标治疗之一临床上存在典型影像学结果及临床症状，同时真菌学检测阳性结果，我临床上存在典型影像学结果及临床症状，同时真菌学检测阳性结果，我们定义为真菌感染临床诊断患者们定义为真菌感染临床诊断患者预防预防经验治疗经验治疗诊断驱动诊断驱动临床诊断临床诊断确诊确诊-I IIIIIIIIIIIIVIV影像学指征 & 临床症状无持续粒缺伴发热无临床特征（任何不符合EORTC/MSG 标准的新浸润影）CT证据 (致密影，边界清晰的病变，伴或不伴晕轮征；或空气新月征；或空洞不必需真菌检测结果阴性阴性GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性无GM试验阳性或显

27、微镜检查或痰培养阳性无 GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性组织培养或血培养阳性IFD的临床证据无无无无无有有有有有有IFI的真菌学检测证据无无有有无有有无有有有有目标治疗二目标治疗二临床上存在组织学培养或学培养真菌感染阳性的结果，无需结合临床诊临床上存在组织学培养或学培养真菌感染阳性的结果，无需结合临床诊断，我们也可确诊为真菌感染断，我们也可确诊为真菌感染目标治疗的用药选择目标治疗的用药选择总结预防用药须基于风险的正确评估及对区域流行病学数据了解的情况下进行，对于高危病人采用泊沙预防泊沙预防可更好地降低真菌感染发生率及死亡率；经验性治疗是很多血液科医生常用的治疗模式，建议使用有更多临床依据指南推荐级别高的产品，如科赛斯科赛斯、脂质体两性霉素B等；对于拟诊患者，建议采取早期抗真菌治疗策略，可以提高患者生存率；对于未分型患者，目前没有更多RCT数据。然而，治疗的需要和药物的选择引起临床医生的更多关注，未来期待有更多的临床研究去帮助这群病人获得更适合的治疗； -但由于缺乏更多关于有效性的证据，药物选择应优先遵循毒性小耐受性 好的原则， 而科赛斯科赛斯可能是这类患者兼具疗效和安全性的合适选择。