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1、中国多发性骨髓瘤诊治指南中国多发性骨髓瘤诊治指南多发性骨髓瘤的疗效标准多发性骨髓瘤的疗效标准概况概况中国中国MM的的疗效效评估估标准准国国际骨髓瘤工作骨髓瘤工作组（IMWG*）的）的疗效效标准准欧洲骨髓移植欧洲骨髓移植协作作组（EBMT）的）的疗效效标准准完全完全缓解（解（CR）部分部分缓解（解（PR）微小微小缓解（解（MR）疾病复疾病复发和和进展（展（PD）严格意格意义的的CRCR非常好的部分非常好的部分缓解（解（VGPR）疾病疾病稳定定*IMWG是新近推出的但是新近推出的但该标准未被最后确准未被最后确认，目前，目前EBMT标准准应用更加普遍用更加普遍EBMT的疗效标准的疗效标准参数参数需需
2、满足的条件足的条件完全缓解（CR）免疫固定电泳检测血清和尿中单克隆M蛋白消失，持续6周以上（存在寡克隆区带伴寡克隆免疫重建的不排除CR）骨髓穿刺涂片和（或）骨髓活检中浆细胞5%。如果如果M蛋白持蛋白持续阴性达阴性达6周，周，则无需重复骨髓无需重复骨髓检测（不分泌型骨髓瘤患者必须至少间隔6周后重复骨髓检测以确定CR）溶骨性病变的数目和大小没有增加（发生压缩性骨折不排除缓解）软组织浆细胞瘤消失部分缓解（PR）血清单克隆M蛋白减少50%不分泌型骨髓瘤患者骨髓穿刺涂片和/或骨髓活检切片浆细胞减少50%，持续6周以上24h尿轻链减少90%或降至200mg，至少持续6周影像学或临床检查软组织浆细胞瘤大小减
3、少50%溶骨性病变的数量和大小没有增加（发生压缩性骨折不排除缓解）微小缓解（MR）血清单克隆M蛋白减少25%49%不分泌型骨髓瘤患者骨髓穿刺涂片和/或骨髓活检切片浆细胞减少25%49%，持续6周以上24h尿轻链减少50%89%，但仍超过200mg/24h，持续6周以上影像学或临床检查软组织浆细胞瘤大小减少25%49%溶骨性病变的数量和大小没有增加（发生压缩性骨折不排除缓解）无变化未达到MR或PD的标准平台期各项指标稳定（判断疗效时，各指标变化在上下25%以内），维持至少3个月EBMT的的疗效效标准准针对初治适合移植的针对初治适合移植的MM患者：患者：持续持续CR与与OS的延长相关的延长相关TT
4、1、TT2、TT3研究研究结果均提示持果均提示持续3年年CR的的OS较未未获CR组、获CR但未能但未能持持续达达3年年组的的OS显著更高著更高Barlogieetal.Cancer2008;113:355-359TT1是是传统的双移植治的双移植治疗，治，治疗方案是方案是VAD诱导，序，序贯移植，干移植，干扰素素维持治持治疗。TT2时则在在诱导治治疗阶段引入了沙段引入了沙利度胺，利度胺，TT3则加入了硼替佐米治加入了硼替佐米治疗。TT1、TT2、TT3 方案目前的随方案目前的随访时间分分别为14天、天、6年和年和3年。年。针对初治适合移植的针对初治适合移植的MM患者：患者：获得持续获得持续CR的
5、患者总生存显著延长的患者总生存显著延长sus-CR：3年持年持续CR状状态；non-CR：未：未获得得CR；los-CR：获得后得后3年内年内丧失失CR入入组后从后从3年年标志点开始的志点开始的时间（年）（年）患者生存率患者生存率HoeringAetal.2009114:1299-1305. 死亡死亡/N 5年年预估估a） sus-CR 38/25882%b） non-CR 78/21859%c ）los-CR 27/3724%时序序检验P0.0001TT2研究研究针对初治适合移植的针对初治适合移植的MM患者：患者：获得获得CR的患者的的患者的EFS及及OS显著延长显著延长CRnCRPRPD中
6、位EFS61403413中位OSNRNR6115Lahuerta,etal.JCO.2008;26:5775-5782.PETHEMA-GEM 2000研究：移植后的不同研究：移植后的不同缓解程度解程度*具有具有统计学差异；学差异；NE：未：未评估估以硼替佐米为基础的治疗方案显著提高诱导阶段高质以硼替佐米为基础的治疗方案显著提高诱导阶段高质量缓解率，并且疗效优势在移植后继续保持量缓解率，并且疗效优势在移植后继续保持1.HarousseauJL,etal.JCO.2010;28(30):4621-4629.2.Cavoetal.IMW2009;Abstract451.3.SonneveldP,e
7、tal.ASH2010;Abstract40.研究研究IFM 2005/011 GIMEMA 2HOVON 65 MM/GMMG-HD4 3VD vsBAD(n=240vs242)VTD vsTD(n=226vs234)PADvsVAD(n=308vs305)诱导后疗效（移植前评估）CR5.8%vs1.4%*21%vs6%*NECR/nCR14.8%vs6.4%*32%vs12%*11%vs5%*VGPR37.7%vs15.1%*62%vs29%*42%vs15%*移植后疗效（巩固治疗前评估）CR8.7%vs16.1%*43%vs23%*NECR/nCR35.0%vs18.4%*55%vs32
8、%*49%vs34%*VGPR54.3%vs37.2%*76%vs58%*76%vs55%*初治适合移植的初治适合移植的MM患者接受患者接受VD诱导化疗诱导化疗后获得显著更高的缓解率后获得显著更高的缓解率HarousseauJL,etal.JCO.2010;28(30):4621-4629.78.5%62.8%P0.00114.8%6.4%P=0.00437.7%15.1%P0.001缓解率解率n=240n=242IFM 2005-01研究研究首次移植术后，接受首次移植术后，接受VD诱导治疗的诱导治疗的MM患者仍能获患者仍能获得显著高的缓解率得显著高的缓解率缓解率解率P0.00137.2%18
9、.4%35.0%P0.00154.3%n=223n=218HarousseauJL,etal.JCO.2010;28(30):4621-4629.IFM 2005-01研究研究初治移植的初治移植的MM患者接受患者接受VTD方案治方案治疗能能获得得显著更高的著更高的缓解率及更解率及更长的的PFSGIMEMA研究：一研究：一项纳入了入了474例适合移植的新例适合移植的新诊断断MM患者的前瞻性患者的前瞻性III期期临床研究床研究CavoM,etal.ASH2010(Abstract42).疗效效VTD（n=161）TD（n=162）P值诱导nCR30%10%0.0001双次自体移植nCR54%42%
10、0.008总体最佳体最佳疗效：效： nCR和和 VGPRnCR71%52%0.0001VGPR89%72%0.0001生存情况生存情况中位PFS61%42个月0.006GIMEMA研究研究VADPADP值诱导后缓解率(%)CR/nCR5110.002VGPR15420.001PR55780.001大剂量马法兰后缓解率(%)CR/nCR15300.001VGPR36610.001PR77880.001完成方案后的缓解率(%)CR/nCR34490.001VGPR55760.001PR83910.003初治适合移植的初治适合移植的MM患者接受患者接受PAD诱导治疗诱导治疗可获得显著更高的缓解率可获
11、得显著更高的缓解率Sonneveldet al.ASH2010(Abstract40).HOVON 65MM/ GMMG-HD4 研究研究：初治适合移植的初治适合移植的MM患者接受患者接受PAD治疗能显著延长治疗能显著延长PFS 和和OSSonneveld et al. ASH 2010 (Abstract 40).与与VAD方案相比，方案相比， PAD治治疗方案：方案：显著降低著降低3年疾病年疾病进展展风险达达25% 显著降低患者死亡著降低患者死亡风险达达27%HOVON 65MM/ GMMG-HD4 研究研究：16.8个月个月21.7个月个月时间（月）（月）风险患者数患者数进展患者比例（展
12、患者比例（%）针对初治不适合移植的针对初治不适合移植的MM患者：患者：获得获得CR或或CR+VGPR患者患者TTP显著更长显著更长CRCR+VGPRVGPRPR中位TTP（月）NRNR16.821.7NR：未达到：未达到HarousseauJL,etal.Blood.2010;116(19):3743-50. VISTA研究研究对获得不同得不同缓解程度的解程度的MM患者患者进行行预后分析后分析针对初治不适合移植的针对初治不适合移植的MM患者：患者：获得获得CR患者的患者的TTP、TNT显著更长显著更长TTPTNTHR=0.45 (95% CI：0.26-0.78)，P=0.004HR=0.48
13、 (95% CI： 0.34-0.68), P=0.0001HarousseauJL,etal.Blood.2010;116(19):3743-50.TTP：至疾病进展时间；：至疾病进展时间；TNT：至下次治疗时间：至下次治疗时间PRCRCRPR时间（月）时间（月）时间（月）时间（月）HR=0.42 (95% CI： 0.30-0.60)， P=0.0001PRCRTFI：无治：无治疗间隔隔时间*VMP组中中获得得CR (n=102)， PR (n=136)， PR (n=95)的患者群体分析的患者群体分析 无事件患者无事件患者%时间（月）（月）风险患者数患者数针对初治不适合移植的针对初治不适
14、合移植的MM患者：患者：获得获得CR的患者的的患者的TFI显著更长显著更长HarousseauJL，etal.Blood.2010:116(19):3743-50.VMP组中不同中不同缓解程度的解程度的TFI*初治非移植的初治非移植的MM患者接受患者接受VMP方案治疗方案治疗能更快地获得更高的缓解率能更快地获得更高的缓解率中位随访16.3个月数据VMP组n=337MP组n=331P值CR（%）3040.001CR+PR（%）71350.001中位至缓解时间（月）1.44.20.001中位至CR时间（月）4.25.30.001SanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2008;359
15、(9):906-17.VISTA研究：研究：682例年例年龄65 岁或同或同时存在存在导致不适合移植的疾病的症状性致不适合移植的疾病的症状性初治初治MM患者随机、国患者随机、国际多中心、多中心、III期研究期研究VISTA研究研究初治非移植的初治非移植的MMMM患者接受患者接受VMPVMP方案治疗能方案治疗能显著提高患者生存率，降低死亡风险显著提高患者生存率，降低死亡风险 Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-66. Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-66. 存活患者（存
16、活患者（% %）时间（月）时间（月）危险患者数危险患者数对照组对照组VMPVMP组组VMPVMP组组对照组对照组死亡风险降死亡风险降低了低了34.7%34.7%中位随中位随访36.736.7个月数据个月数据VISTAVISTA研究：中位随研究：中位随访36.736.7个月数据个月数据初治非移植的初治非移植的MM患者接受患者接受VMP方案治疗方案治疗中位中位TNT和和TFI显著优于显著优于MP方案方案MateosMV,etal.JClinOncol.2010;28(13):2259-66.VISTA研究：中位随研究：中位随访36.7个月数据个月数据疗效VMP组n=337MP组n=331P值中位T
17、NT（月）28.119.20.001中位TFI（月）17.68.40.001TFI3年的患者百分比42.718.1TNT：至下次治疗时间，TFI：无治疗间隔时间接受足程接受足程VMP治疗的初治非移植的治疗的初治非移植的MM患者患者中位中位CR持续时间更长持续时间更长Palumboetal.Haematologica2008:93(s1):83.Abstract0207.未接受足程治未接受足程治疗9个个疗程程未接受足程治未接受足程治疗（9个个疗程）程）中位中位CRCR持持续时间（月）（月）*P = 0.007（vs. VGPR）；）；P = 0.002 （vs. PR） * P = 0.016
18、（vs. NR）缓解解质量量总体n=315CRn=27VGPRn=31PRn=77MRn=21NRn=159中位TFI4.824.1*6.96.43.823中位TTP6.29.710.88.54.9*2.8中位OS29.8NENENE24.918.7Niesvizkyetal.BrJHaematol2008;143:46-53针对复复发/难治性治性MM患者：患者：缓解程度与解程度与预后相关后相关 APEX研究中研究中对315例不同例不同缓解程度的解程度的MM患者患者进行行预后分析后分析CR：完全：完全缓解，解，VGPR：非常好的部分：非常好的部分缓解解缓解（包括解（包括nCR），），PR：部分
19、：部分缓解，解，MR：微小：微小缓解，解，NR：无：无缓解，解，NE：未达到，：未达到，OS：总生存，生存，TFI：无治：无治疗间隔隔 ，TTP：至：至进展展时间RichardsonP,Blood.2007;110:3557-3560.P11.5mg/dL或2.9mmol/L）疾病进展（对未获得CR的患者）血清单克隆M蛋白水平升高25%（升高的绝对值必须5g/L）24h尿轻链增加25%（增加的绝对值必须200mg/24h）；骨髓穿刺涂片或骨髓活检切片浆细胞比例增长25%（增加的绝对值至少10%）现存骨病变或软组织浆细胞瘤增大出现新的溶骨性病变或软组织浆细胞瘤（发生压缩性骨折可能不表明疾病进展）
20、排除其他原因引起的高钙血症加重（校正后血钙11.5mg/dL或2.9mmol/L）EBMT的的疗效效标准准多项研究证实：多项研究证实：MM患者接受硼替佐米再治疗获得的缓解率高患者接受硼替佐米再治疗获得的缓解率高临床研究床研究设计N初始治初始治疗再治再治疗ORR(%)缓解率(%)ORR(%)缓解率(%)RETRIEVE研究1前瞻性128100CR：2640CR：1PR：74PR：39SoodR,etal2前瞻性32100CR：4150CR：13PR：59PR：38ConnerTM,etal3回顾性8259VGPR：2721VGPR：6PR：32PR：15HrusovskyI,etal4回顾性60
21、100CR：2063CR：13.3nCR：11.7nCR：5PR：68.3PR：45WolfJ,etal5回顾性2268CR：2350CR：9PR：45PR：411.Petrucci,etal.Blood.2009;114;Abstract3866(poster).2.SoodR,etal.AmJHematol.2009;84(10):657-660.3.ConnerTM,etal.ClinLymphomaMyeloma.2008;8:140-145.4.HrusovskyI,etal.Oncology.2011;79(3-4):247-254.5.WolfJ,etal.ClinAdvHema
22、tolOncol.2008;6:755-760.既往硼替佐米治既往硼替佐米治疗复复发的的MM患者接受患者接受硼替佐米再治硼替佐米再治疗能快速能快速获得得较高的高的缓解率解率前瞻性的前瞻性的RETRIEVE研究研究总体（体（N=126）硼替佐米硼替佐米单药（n=34）硼替佐米硼替佐米+地塞米松地塞米松（n=92）ORR(CR+PR)50(40%)11(32%)39(42%)CR1(1%)1(3%)0PR49(39%)10(29%)39(42%)ORR+MR73(58%)15(44%)58(63%)MR23(18%)4(12%)19(21%)缓解患者中位至最佳确解患者中位至最佳确认缓解（解（CR+
23、PR）的）的时间为1.6 个月个月中位至中位至获得得CR+PR+MR时间为1.5个月个月硼替佐米硼替佐米单药或或联合地塞米松治合地塞米松治疗的至的至获得最佳确得最佳确诊CR+PR+MR的的时间分分别为1.5、1.6个月个月Petruccietal.Haematologica2010;95(Suppl2):Abstract0377(poster)既往硼替佐米治既往硼替佐米治疗复复发的的MM患者接受患者接受硼替佐米再治硼替佐米再治疗能能获得得较高的高的缓解率解率在美国在美国进行的行的IV期、开放性期、开放性临床研究：入床研究：入组既往接受硼替佐米治既往接受硼替佐米治疗出出现复复发的的MM患者患者M
24、M患者接受硼替佐米治患者接受硼替佐米治疗获得的得的缓解率（解率（%）初始治初始治疗（N=32）,%再治再治疗（N=32）,%ORR10050CR4113PR5938既往接受硼替佐米治既往接受硼替佐米治疗出出现复复发的患者，再次接受硼替佐米治的患者，再次接受硼替佐米治疗获得的得的缓解率解率达达50%SOODR,etal.AMJHEMATOL.2009;84(10):657-660.既往硼替佐米治疗复发的既往硼替佐米治疗复发的MM患者接受患者接受硼替佐米再治疗能延缓疾病进展硼替佐米再治疗能延缓疾病进展SOODR,etal.AMJHEMATOL.2009;84(10):657-660.硼替佐米初始治
25、硼替佐米初始治疗的中位的中位TTP为27.2个月，个月，MM患者接受万珂再治患者接受万珂再治疗后的中位后的中位TTP为6.6个月个月疗效（效（%）VTD（n=123）TD（n=117）P值CR25140.014nCR20110.062VGPR16130.498 VGPR61380.0001PR25360.109MR790.736SD580.213PD290.009Garderetetal.Haematologica2011;96(s1):S72(AbstractP-150);posterpresentationatIMW2011移植后疾病进展移植后疾病进展/复发的复发的MM患者接受以硼替佐米患
26、者接受以硼替佐米为基础的方案的治疗，能获得显著高的缓解率为基础的方案的治疗，能获得显著高的缓解率中位随中位随访30个月的个月的结果果显示：示：VTD治治疗移植后首次出移植后首次出现疾病疾病进展的患者，相展的患者，相比比TD方案能方案能显著提高著提高CR率率MMVAR研究：研究： 267例移植后出例移植后出现疾病疾病进展或复展或复发的的MM患者接受患者接受VTD或或TD方案的治方案的治疗多中心、回多中心、回顾性性调查研究研究结果：果：硼替佐米再治硼替佐米再治疗MM获得的得的缓解率达解率达63%MM患者接受硼替佐米治患者接受硼替佐米治疗获得的得的缓解率（解率（%）初始治初始治疗（N=60）,%再治
27、再治疗（N=60）,%ORR10063CR2013.3nCR11.75PR68.345HrusovskyI,etal.Oncology.2011;79(3-4):247-254.一一项在德国、瑞士在德国、瑞士进行的多中心、回行的多中心、回顾性性调查研究研究多中心、回多中心、回顾性性调查研究研究结果：果：硼替佐米再治硼替佐米再治疗能延能延缓MM患者的疾病患者的疾病进展展中位至疾病中位至疾病进展展时间（TTP）中位中位缓解持解持续时间（DOR）中位无治中位无治疗间隔隔（TFI）时间（月）（月）HrusovskyI,etal.Oncology.2011;79(3-4):247-254.VTDTDP值
28、中位中位TTP（月）（月）19.513.80.001中位中位PFS（月）（月）18.313.60.00072年年OS (%)71650.09Garderetetal.Haematologica2011;96(s1):S72(AbstractP-150);posterpresentationatIMW2011移植后疾病进展移植后疾病进展/复发的复发的MM患者接受以硼替佐米患者接受以硼替佐米为基础的方案的治疗，能显著延长为基础的方案的治疗，能显著延长TTP和和PFS中位随中位随访30个月的个月的结果果显示：示：VTD方案的治方案的治疗能能显著延著延长移植后首次出移植后首次出现疾疾病病进展的患者的展
29、的患者的TTP和和PFS。IMWG的疗效标准的疗效标准参数参数需满足的条件需满足的条件严格意义的CR（sCR）满足CR标准的同时要求游离轻链（FLC）比率正常和经免疫组化、免疫荧光证实骨髓中无克隆细胞CR血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞5%非常好的部分缓解（VGPR）血清和尿免疫固定电泳阳性但一般蛋白电泳检测不出，或血清M蛋白降低90%并且尿M蛋白100mg/24hPR血清M蛋白减少50%，24h尿M蛋白减少90%或降至100mg/L）骨髓浆细胞比例（增加绝对值至少10%）出现新的溶骨性病变或软组织浆细胞瘤，或现存骨病变或者软组织浆细胞瘤增大出现仅与浆细胞异常增殖相关
30、的高钙血症（校正血钙115mg/L）包括原发性疾病进展和治疗中或治疗后的疾病进展，用于计算包括CR患者在内的所有患者疾病进展时间（TTP）、无疾病进展生存（PFS）和终点临床复发出现新的骨病变或者软组织浆细胞瘤明确的骨病变或者软组织浆细胞瘤增大。明确增大定义为连续测量所有可测病灶最大两垂直径之乘积总和增加达50%（及至少1cm）高钙血症（115mg/L）Hb下降20g/L血肌酐上升176.8mol/L（2mg/dl）临床复发为疾病进展和（或）终末器官功能障碍（CRAB特征）的直接征象；不用于计算TTP或PFS，但用于临床或有选择性地进行检查CR后复发免疫固定电泳或常规电泳检查血或尿M蛋白再次出
31、现骨髓浆细胞比例5%出现疾病进展的任何其他指征（如新出现的浆细胞瘤、溶骨性病变或高钙血症）CR后复发仅用于研究终点为DFS的临床研究IMWG的的疗效效标准准*至少符合以下一至少符合以下一项与基与基线值相比升高相比升高25%疾病疾病进展和展和预后后统计学数据的定学数据的定义参数定义无疾病进展生存（PFS）从治疗开始至疾病进展或死亡的时间无事件生存（EFS）2006年国际骨髓瘤工作小组不推荐将EFS作为一个常规研究终点。因为不同临床研究对“事件”的定义不同，可能会引起混淆疾病进展时间（TTP）开始治疗至疾病进展的时间，如果患者在PD前死亡，并且死亡原因非PD而是其他的原因，此时即应作为截尾数据处理
32、。这个指标有助于评估疗效受益的持续时间无病生存（DFS）适用于CR的患者。指从达到CR开始到复发的时间。目前而言该指标对MM疗效评价的价值不大。缓解持续时间（DOR）适用于至少达到PR的患者。指从达到PR或更佳疗效(指首次观察到疗效，而非再次复查证实)起至疾病进展的时间。如果患者并非因为疾病进展死亡，则应将DOR作为截尾数据处理。这是评估新药疗效和(或)新的治疗策略的一个重要的研究终点。建议采用DOR和TTP作为评价疗效维持时间的研究终点。疾病疾病进展和展和预后后统计学数据的定学数据的定义参数定义总生存期（OS）为受试者从进入临床研究直至各种原因导致死亡的时间。OS是最可靠的肿瘤终点指标，当研
33、究能充分评价生存期时，它是最佳的终点指标。生存期的改善毫无疑问反映临床受益。一旦记录有死亡时间，这个终点指标是精确的且容易观察。OS最大的优点是客观，不易产生测量偏差。缺点是观测时间必须够长，试验人数必须够多，才能观测到足够的死亡事件，也才具有足够的鉴定力。至治疗失败时间（TTF）是一个复合的终点指标，即随机选择某个时间直到任一原因终止此次治疗的时间（包括因疾病进展，治疗毒性和死亡）。总总 结结中国MM的疗效标准参照欧洲骨髓移植协作组（EBMT）和国际骨髓瘤工作组（IMWG）的疗效标准，其中EBMT标准的应用更为广泛对于不同类型的MM患者而言，缓解程度与预后相关。获得CR，预示着MM患者能够获得更好的长期预后，包括：生存期、至进展时间、和无治疗间隔以硼替佐米为基础的方案或单药治疗不同类型的MM患者，能够获得更高的CR率
