《化学微生物学第8章生物活性物质》由会员分享，可在线阅读，更多相关《化学微生物学第8章生物活性物质（74页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、微生物生物活性物质参考书： 药物微生物技术，李越中主编，化学工业出版社海洋微生物及其代谢产物海洋微生物及其代谢产物，林永成，林永成主编，主编，化学工业出版社，2003 第一节第一节 重要的药源微生物类群重要的药源微生物类群 一、初级代谢和次级代谢微生物对物质的代谢可以分成三个阶段。首先是各类营养物质进入细胞。根据物质的性质不同，进入细胞的方式也是不同的，可以是自由扩散，也可能是被动扩散，还可以是主动运输。进入细胞的物质通常是小分子物质，大分子物质需要经过细胞外的一个降解过程后才能进入细胞。而降解大分子物质的酶类也可以是微生物细胞所分泌的。 代谢的第二个阶段是进入细胞的各种物质被代谢成各种不同的
2、中间产物。最后一个阶段是中间产物通过合成反应形成细胞自身物质(如蛋白质、核酸、脂肪、辅酶等)或是通过分解反应释放大量能量，同时形成代谢终产物(如C02、H20等)，在厌氧条件下则形成乙醇、乙酸、乳酸等。这些代谢过程通常被称为细胞的初级代谢。而次级代谢则是指在细胞指数增值结束以后的生理过程。许多微生物能够将中间产物转化合成为各种对细胞存活“没有用”的代谢物，即所谓的次级代谢产物。从生理功能上看，初级代谢产物似乎对微生物的生存更为重要。表1-1比较了初级代谢和次级代谢的异同之处。从表1-1中可以得出次级代谢产物合成的特点，即：次级代谢产物多在细胞生长停止以后合成；初级代谢产物可直接或修饰后成为次级
3、代谢产物合成的前体；合成反应常包括聚合作用和修饰；次级代谢产物分泌胞外；合成反应受初级代谢影响，但控制较为间接、松弛，主要受次级代谢自身系统控制。 对于次级代谢产物合成的原因人们做了很多的分析，但至今仍无一个定论。目前，研究人员分析次级代谢产物可能的合成理由是：食物储备；拮抗作用；次级代谢过程的重要性；诱导产生菌的细胞分化；诱导其他生物的细胞分化。 在这五项理由中，可能第三条更具有普遍意义可能第三条更具有普遍意义。即次级代谢过程可能比次级代谢产物本身的化学性质对产生菌更具重要意义。 一方面，为了减轻初级代谢产物积累对细胞造成的毒性，需要有代谢途径将这些过剩的代谢物进一步转化为对细胞没有毒性的产
4、物，并分泌到细胞外。进一步转化过剩初级代谢产物的途径即是次级代谢途径。 另一方面，次级代谢的产物对细胞初级代谢的蛋白质的合成起到阻遏作用，使得微生物细胞逐步进入休眠阶段。 至于微生物次级代谢产物的其他功能如对其他微生物细胞的拮抗作用、诱导其他细胞分化的作用及药物用途等，仅应看作是次级代谢的副产物”。 二、微生物的次级代谢产物天然的微生物药物是微生物的次级代谢产物。次级代谢产物这个词原先是植物生理学家用来描述植物生物碱代谢的，由BuLock在20世纪60年代早期引入微生物，用以描述在某些微生物分类组群中发现的、分化过程分泌的、对细胞功能并非必需的代谢物。这些物质明显地与初级代谢物，特别是基础细胞
5、代谢物质如氨基酸或核苷酸有所区别。 微生物药物，包括抗生素，是具有某种生物学活性的次级代谢产物。但反过来并不是所有的次级代谢产物都有“生物学活性”。人们把生物活性次级代谢产物这个名称赋予如微生物药物一类的小分子化合物，现在已经成为特指的专有名词。 次级代谢物是具有如下特性的低分子量具有如下特性的低分子量的化合物的化合物：仅由某些微生物菌株合成；在培养物或菌落的生长中没有明显的功能，因突变而丢失并不对菌的生长和存活有明显的影响；经常与分化过程关联着产生；常常以一族相似化合物的形式合成；仅在生长抑制状态下表达。但应该说明的是，以上这些性质并不是在所有次级代谢产物中都同时存在； “对生长无明显作用”
6、不同于“完全没有作用”，缺乏必需的代谢作用并不意味着在生态概念中缺乏选择作用，例如，在生态条件下对其他微生物的拮抗。 微生物药物的产生并不具有严格的种属专一性，属于同一种的不同菌株可能会产生完全不同的次级代谢产物。一个经典的例子是灰色链霉菌，它的不同菌株可产生氨基糖苷类的链霉素，带一个复杂芳香环的糖苷类新生霉素，从乙酸单位衍生的芳香环结构的放线菌酮，缩肽绿灰菌素，含铁的灰霉素等。此外，同样的药物分子结构也可由属于不同类别的微生物菌株产生。例如，链霉菌和假单胞菌中均可分离出环丝氨酸，而青霉素N也可由霉菌和放线菌中分离。但一般的规律是，两种微生物在分类学上的差距越大，它们产生同样药物分子的可能性就
7、越小。三、重要药源微生物类群虽然在药物发现中关注微生物的多样性，但并不是所有稀奇古怪的微生物中都存在药物”。也就是说，并不是所有的微生物都能形成生物活性次级代谢产物。尽管可以药用的活性代谢产物在各种微生物中广泛存在，但在不同的微生物类群中的分布是不均匀的，或者说不是随机分布的。不同的微生物类群，次级代谢产物的形成能力有着巨大的差目。甚至，在产生“药物。较多的种属之间，产物的类型也有着巨大的差异。只有少数的微生物种属是优秀的药物产生菌药源微生物。药源微生物是新药筛选的最重要来源。 从微生物药物的大量筛选中至少可以得出如下一些经验性的结论； 次级代谢产物的合成在微生物不同类群中的分布是普遍的，但不
8、是随机的，有些菌类群的产物较多； 能够较为丰富地产生次级代谢产物的细菌通常是那些具有细胞分化能力的类群； 在不同属，或同属不同种，甚至同种不同菌株之间，产生次级代谢产物的能力和代谢产物的种类是不同的； 某种生物活性次级代谢产物的合成与菌株生活的生态环境可能有着密切的联系； 土壤是微生物的大本营，也是分离生物活性代谢物产生菌的目标资源； 在一些新的微生物类群，即研究较少的类群中分高到新型活性代谢产物的可能性要大得多； 极端环境，或特异环境下生活的微生物往往可以产生一些新奇作用机制或化学结构的次级代谢物。 半个多世纪的微主物药物的筛选与开发，为人们提供了大量的各种类型的天然化合物，占全部发现的生物
9、活性天然化合物的80以上。在微生物来源的生物活性天然化合物中大多数是由放线菌(约占70)，尤其是链霉菌(占放线菌中发现物质的75左右)中获得的。但随着筛选工作厂泛深入的开展，从放线菌等“高产”微生物中筛选新生物活性物质的重复几率越来越高，从其生物活性产物中获得新化合物的比例已经降到了不足0.1。 因此， 目前微主物药物的筛选已由传统的“高产”微生物转向新的微生物类群，如传统的中药用微生物、海洋微生物、极端微生物以及尚未开发或开发不足的“新”微生物类群等。 这里根据已经报道的研究结果列出了如下一些微生物类群。 (1)放线菌放线菌 尽管放线菌届于细菌的一个类群，但由于其在药物产生中的重要性而被单独
10、列出。目前国际上已经描述和发表的放线菌近60个属、2000多种。 放线菌是已发现产生微生物药物最多，同时也是药物研究最多的生物类群。其中最重要最重要的的是链霉菌属是链霉菌属。此外还有产生放线菌素、庆大霉素等的小单孢菌属;产生利福霉素等的诺卡菌属；以及研究较少的稀有放线菌属。 稀有放线菌不是分类单位，发现新的次级代谢产物较多的主要包括游动放线菌属，尤马马杜拉放线菌属，糖多孢菌属等。 (2)细菌细菌 除了放线菌之外，还有不少类群的细菌能够产生各种各样的药物。其中著著名的有芽孢杆菌属、假单胞杆菌属等名的有芽孢杆菌属、假单胞杆菌属等。 在芽孢杆菌属和假单胞杆菌属主要的生物活性次级代谢产物是肽类肽类，新
11、近也发现了其他类型的生物活性代谢化合物。尽管由于多肽类的微生物药物通常毒性较大，但由于刚刚兴起的组合生物合成技术，多肽类的药物有可能经过人工改造而产生出大量新型的药物。 在药源在药源细菌中尤其值得一提的是粘细菌。细菌中尤其值得一提的是粘细菌。 粘细菌和放线菌相似，作为一大类群具有特别的多细胞行为的细菌类群，已被人们认为是继放线菌之后发现的最重要的药源菌类群。粘细菌，尤其是降解纤维素的粘细菌堆囊堆囊菌菌属属是目前已知产生生物活性次级代谢产物的阳性菌比例最高的生物类群，甚至超过链霉菌。 并目，根据已经报道的粘细菌产生的次级代谢产物的化学结构看，粘细菌的产物具有结构新颖、多样的特点，是很好的药源菌类
12、群。 (3)真菌真菌 除了各种产生药物的细菌外，真菌也有部分的类群是重要的药源微生物。Fleming最初发现的青霉素即是由 一株青霉菌产生的。重要的药源真菌主要是半知菌类中的曲霉菌科的青霉属、曲霉属和头孢菌属。 在传统中药中，包含了大量的大型真菌，如灵芝、虫草等。这些大型真菌被称为药用真菌，属于担子菌目。现代的研究表明，药用真菌也是通过产生具有药理活性的代谢产物而起作用，如大分子的多糖、小分子的萜类、多肽等。因此，药用真菌也是重要的药源微生物。产生生物活性次级代谢产物较高的生物类群是产生生物活性次级代谢产物较高的生物类群是进行微生物药物研究开发的重要参考进行微生物药物研究开发的重要参考。但是，
13、生物活性次级代谢产物并不是药物。一种物质的生物学活性在体外系统被阐明，仅仅是该物质成为药物所必须具备的数个特性的第一个，并要求此活性必须很高且具有选择性。在目前已经发现大量的活性化合物的时代，应应该更加关注该物质是否作用机制特别，是否是该更加关注该物质是否作用机制特别，是否是一个全新的化学结构。一个全新的化学结构。如果发现的是一种与青霉素作用机制完全一样的化合物，那么它的开发研究价值就要大打折扣。潜在的药物还必须潜在的药物还必须能够在体内很好地被吸收和分布，以足够的浓度到达写作用部位，没有毒性或没有严重的副作用。而且，还有必要比较曰有药物与研究的活性物质的各项性能，才能确定该物质是否有必要，或
14、能不能转化为药品。因此，具有生物活性的微生物化合物中仅仅有因此，具有生物活性的微生物化合物中仅仅有一小部分能被开发成药品。一小部分能被开发成药品。 四、药用微生物四、药用微生物药用微生物通常是指传统中药(汉方药)中的大型药用真菌，如灵芝、虫草等。但也不排斥细菌作为药用菌，如粘细菌的子实体结构部分。随着中药国际化和明确分析中药中活性组分的要求，药用菌的研究将更主要地被归结为生物活性成分的研究，即作为药源菌的生物活性代谢产物的研究。 同时，药用微生物也指各种具有明显药效作用的菌剂。最著名的如在人体免疫中广泛使用的减毒或灭活的微生物疫苗。此外，还应包括具有明显生理调节功能的有益肠道菌制剂，在农业上广
15、泛使用的农用微生物菌剂等。第二节第二节 微生物活性代谢物的发现微生物活性代谢物的发现和筛选和筛选自从1929年弗来明从真菌发现青霉素以来，微生物活性代谢产物成了药物的丰富源泉。在过去60多年中，已经从微生物中发现了3000050000种天然产物，其中10000多种有生物活性，8000多种是抗菌和抗肿瘤剂。今天已有100多种由微生物生产的应用于临床的抗菌素、抗肿瘤剂和农药。全球抗生素年产量超过10万吨，产值50多亿美元。由此可见，微生物的活性物质对人类健康的极端重要性。微生物活性物质还有其它的价值，例如所产生的酶可制成酶制剂，可产生维生素和氨基酸。在食品发酵和制革工业也有广泛应用。迄今在药物工业
16、上人们正做出巨大的努力，探查土壤细菌发酵产物(估计每年超过90亿美元)，化学家在世界范围内正大力研究细菌发酵代谢物的分子结构及其化学和药理活性。尽管土壤细菌连续被广泛地研究，但是很明显的是，发现新代谢产物的速度正在减少。另一方面传染性病菌对传统抗生素的抗药性正在迅速发展，已观察到肺结核菌种产生抗药性，控制这个特别细菌的抗生素已变得无效。此病每年夺去三百万人的性命，据加拿大细菌疾病网络主任麦科克报道，目前约有种重要病菌已有抗药性，由于抗药病原菌的蔓延，新病原菌的出现以及癌症和心血管病的增加，寻找新活性物质成了当务之急。 一、 微生物的筛选微生物的筛选 根根据据生生态态学学的的知知识识和和经经验验
17、去去寻寻找找特特定定功功能能或或活活性性的的代代谢谢物物及及其其生生产产者者微微生生物物，是是一一种种较较为为成成功功的的做做法法。当人们发现一些咸水虾的卵子被真菌感染，而另一些虾卵却保持完好时，开始从无感染的卵子上找原因，研究者相信，卵子不被感染应该归功于抗真菌的物质，结果在完好的卵子表面发现一种细菌，从该细菌果真找到一种抗真菌代谢物；另外，从热泉中寻找耐热菌，从这些菌中寻找热稳定的酶；从日光曝晒的海边岩石找到抗紫外线的蓝细菌，并从中找到抗紫外物质，从健康的植物中找到产生植物保护剂的内生菌，从污染的港湾获得农药降解菌，并从中发现有关酶和基因；从海洋动、植物表面寻找防腐物质或微生物。所有这些做
18、法已证明是成功的。然而，不是说上述微生物中不可能发现对人类疾病治疗有效的药物，相反，对人类有用的化合物可以在很多环境分离的微生物中找到，只要应用适当的筛选模型或方法就有可能获得特定生理活性的化合物。在抗生素发现后的最初20年，除了抗生素外很少报道微生物中发现有其他药理活性化合物；然而，近20年，越来越多的具有各种各样抗病活性的微生物代谢物被发现，这一发展应该归功于新的筛选思路和模型的建立。二、代谢物生物活性的筛选二、代谢物生物活性的筛选从庞大的微生物群体中寻找特定活性化合物最好首先对微生物进行筛选，第一步是选择微生物存在的环境基质，根据生物学和生态学的知识，确定采样的环境和材料，第二步对获得的
19、菌株进行初筛，选出有可能获得目标产物的菌株；第三步，从选出的菌株中分离代谢物。第四步，对所得代谢物，再进行筛选。 生物活性的筛选方法各式各样，筛选效率直接与试验的设计有关，靶标越明确，越有可能获得特定活性的产物，因此如果对病理和药理方面有越深入越具体的了解，就越有利于筛选。三、常用的活性筛选方法 1）抗菌活性）抗菌活性 一种最简单的测试方法，称生长抑制法，常用于抗菌活性检测。很多抗生素是这样筛选的。样品被置于无菌滤纸上，滤纸先被置于接有目标菌的固态培养基表面，培养后观察和测量生长抑制圈的大小。 2）对动物的影响活性）对动物的影响活性 （1）对动物幼体的定殖或变态的抑制）对动物幼体的定殖或变态的
20、抑制 环节动物、鲍鱼以及咸水虾的幼体可用于检测样品对动物的毒性或其它影响，通常把多个幼体置于样品液中，然后观察对致死性或对变态过程、定殖效果，虫室形成等方面的影响。 （2）对无脊椎动物运动的影响）对无脊椎动物运动的影响 在加有样品的溶液中，如果一个饲养着的水螅或其它动物的附肢总是保持收缩状态，可认为是遇到了有毒性的代谢物。 （3）金鱼毒性试验）金鱼毒性试验 样品对小金鱼的影响，可表现为致死，或失去平衡等。 （4）通过器官和生理系统检测：可检测对心脏、对血压、对肌肉等的作用活性。 3）细胞水平筛选）细胞水平筛选 样品可通过对各种细胞株影响，而得到评价。对某些肿瘤细胞株的抑制活性是最常用的评价内容
21、。 4）酶抑制剂筛选法）酶抑制剂筛选法 在病理学和生物化学研究中，已对多种疾病的成因有所了解，有些情况，已经知道引起疾病的具体生物化学异常，即已确定生化途径中那一步骤发生了差错，而在很多情况下是由某一种酶活性的增强或减弱所导致的。 已经知道多种病症因为特定酶活性的增强而引起的。这样以该酶为靶标筛选抑制剂，将使获得适用的活性代谢物的可能性大大增加。这是一种针对具体靶标分子的筛选方法，比起应用整个动物或整个细胞作为试验标靶有其优越之处。 应用酶抑制剂筛选法，可以获得具体抗肿瘤、抗血栓、抗糖尿病、抗病毒、抗炎症以及降血脂、降血压等活性代谢物。 抗肿瘤活性筛选的靶酶抗肿瘤活性筛选的靶酶有DNA拓扑异构
22、酶、芳香酶、法尼基转移酶、蛋白激酶等。 抗血栓形成活性抗血栓形成活性筛选的靶酶筛选的靶酶包括凝血酶，血小板活化因子酰基转移酶等。 抗病毒活性抗病毒活性筛选的靶酶筛选的靶酶有蛋白酶、复制有关的酶等。 抗糖尿病抗糖尿病活性筛选的靶酶活性筛选的靶酶有醛糖还原酶等。 抗炎症抗炎症活性筛选的靶酶活性筛选的靶酶有溶磷脂酶，磷酸脂酶A2，脂氨酶等。 抗神经退化抗神经退化活性筛选的靶酶活性筛选的靶酶有乙酰胆碱酯酶（需要同时筛选对丁酰胆碱酯酶不抑制的活性）。 降血脂降血脂活性的筛选靶酶活性的筛选靶酶有鲨烯合成酶，脂酰辅酶A胆固醇酰转移酶（ACAT）。-羟基-甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）等。 降血压降血压活
23、性的筛选靶酶活性的筛选靶酶有肾上腺素合成酶，内皮质素转换酶等。 5）免疫调节活性代谢物的筛选法）免疫调节活性代谢物的筛选法 免疫调节活性物为增强活性和抑制活性，在医学上分别有其重要应用。可通过皮肤注射反应观察样品对抗原免疫反应的增强或抑制作用，也可在体外应用淋巴细胞进行免疫试验。 6）受体拮抗活性筛选）受体拮抗活性筛选每一生化反应系统，需要受到严密的机制进行调控，信号分子往往需要与受体分子结合而起动某一生理、生化过程。如样品能与受体亲和结合即与正常信号分子产生竞争从而抑制该生化过程。 用于抗肿瘤活性筛选的受体包括非甾体类雌激素受体或雄激素受体等； 用于抗血栓活性筛选的受体包括纤维蛋白原受体；
24、用于降血压活性筛选的受体包括内皮素受体、血管紧张素受体。四、微生物代谢产物的作用机制 1、微生物代谢产物的作用机制研究、微生物代谢产物的作用机制研究 微生物代谢产物作用的靶分子通常是一些生物大子，如DNA、RNA和蛋白质，但也可以是小分子代谢物如酶反应底物或膜组分。药物能够起作用，不但要求能够作用于靶分子，还应该能够以适当的方式进入宿主体内，并有效分布；能够进入病理细胞，或进入微生物细胞内积累。为了阐明一种药物的作用机制，需要一系列的实验。根据研究的水平，可以将这些实验分为三类。 (1）完整细胞水平）完整细胞水平 一个非常有用的方法是在敏感细胞的培养物中，添加待测药物，然后观察药物对大分子如D
25、NA、RNA、蛋白质、肽聚糖等合成的影响。利用添加放射性标记的特异性前体利用添加放射性标记的特异性前体，可以对这些合成过程进行跟踪，如用标记的胸苷示踪DNA的合成，尿苷示踪RNA的合成，苯丙氨酸(或其他氨基酸)示踪蛋白质的合成，乙酰葡萄糖胺示踪肽聚糖的合成等。 每隔一段时间测定搀入相应大分子中的放射性强弱作为合成速率的指标，以此判断该大分子合成被抑制的程度。但由于细胞生长所必需的任何一种大分子的合成抑制或终止都将会影响其他所有细胞的功能，因此，要确定原初的抑制效应靶，必须连续观察各种事件和时间过程，通常最先观察到的便是原初反应。 2)部分纯化的无细胞体系部分纯化的无细胞体系 一旦确定了药物的原
26、初效应，接着就必须阐明药物干扰的以下过程；前体物合成或酶的激活；参与的酶或细胞器；决定前体物搀入聚合物的信号系统等。 要进行这类研究，需要制备部分纯化的细胞抽提物。细胞提取物中含有多个酶系统，能够将单体聚合成为大分子。目前能够制备的无细胞体系包括体外合成蛋自质、核酸或肽聚糖等。 (3)纯化的酶系统纯化的酶系统 在多酶反应体系中，每一种成分都可能成为药物的作用靶。有时，通过放射化学法或检测蛋白质色谱变化或蛋白质电泳迁移率的变化，可以鉴定出与药物结合的靶蛋白。还可以从耐药的细胞中分离出突变的靶蛋白，进一步将原始细胞株中的靶蛋白用突变的组分替代后构建重组系统，根据药物抑制作用的消失与否确定靶蛋白中与
27、药物活性相关的组分。 药物作用机制的专一性是选择药物的主要因素，药物应尽量满足对病有效而对宿王没有毒性或低毒。但药物通常不但对病原体表现活性，对其他生物系统也司以有明显活性。 例如，利福霉素不但可以抑制结核菌的生长，还具有降低胆固醇的功效；红霉素不但能够抑菌，还能促进胃肠的蠕动；瑞斯西丁素(Ri stocetin)不但可用于治疗葡萄球菌的感染，还有促进血小板凝集作用等。药物的这些活性与药物的医疗作用机制无关，并目大多数的这类副作用是有害的。可以通过筛选药物的新类似物或化学半合成衍生修饰，减弱或消失副作用，同时保持相应的药疗活性不变。 另一方面，同一个生物活性不但对病原细胞有效，对宿主细胞或系统
28、也同样会有效。如洛伐他订(lovastatin, mevinolin)或美伐他订(mevastatin，compactin)药物的作用即是如此，这两种化合物通过抑制类异戊二烯的生物合成而具有杀真菌活性，在应用于人胆固醇治疗上也是有效的。类似的情况如环孢菌素(Cyclosporin)A和FK506。这些免疫抑制剂能够抑制具有肽基脯氨酰(peptidylproly1)同工酶活性的酶，在器官移植中厂泛使用，同时，这些微生物代谢物与真菌碎相应酶的结合则会寻致对微生物有毒的复杂毒素的形成。 2、微生物代谢产物的作用类型、微生物代谢产物的作用类型 根据药物作用的靶位，可以将微生物药物的作用分成如下几种类型
29、。 (1)细胞壁抑制剂细胞壁抑制剂 细胞壁抑制剂可以分成两类：细菌细胞壁合成抑制剂和真菌细胞壁合成抑制剂。细菌细胞壁的组成主要是肽聚糖，这也是细菌与其他种类生物的主要区别之一。因此，抑制肽聚糖的合成是绝大多数细菌细胞壁合成抑制剂的作用机制，如青霉素、头孢菌素等； 此外也有一部分细胞壁抑制剂是作用于细胞壁其他成分的合成或组装的。 因此这类药物通常对于静止细胞(如袍子等)没有作用。 此外，某些原核生物的细胞，如支原体、L-型细菌和原生质体缺乏细胞壁，细胞壁抑制剂对它们是没有作用的。在古菌的细胞壁中由于缺少肽聚糖类多聚物，也对-内酰胺类药物不敏感。 根据真菌的细胞壁的组成，可以将真菌细胞壁合成抑制剂
30、分为两类，一类是作用于几丁质合成过程的多氧菌素和曰光菌素，其中，日光菌素对丝状真菌作用特别强；另一类是作用于葡聚糖合成的黑诺杀菌素和泊布拉杀菌素仅对酵母类细胞有活性，尤其是白色念珠菌。 (2)细胞膜功能抑制剂细胞膜功能抑制剂 在生物细胞膜中，主要组分是蛋白质和类脂物质，另有少量的糖和微量的核酸类物质。类脂类物质在不同生物中是不同的，细菌的细胞膜中不舍有胆固醇；真菌的细胞膜主要含有麦角甾醇；哺乳动物的细胞膜上主要含有胆固醇。作用于细胞膜的药物主要有两种，一种是破坏细胞膜的超分子结构，如制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素B等；另一种作用于特异离子运载体(离子通道)，如特异性抑制K+、Na+等一价阳离子运
31、输的缬氨每素、聚醚类抗生素等。 (3)核酸合成抑制剂核酸合成抑制剂 这类药物通常是核苷酸类似物，如5-溴尿嘧啶、虫草菌素等。由于该类物质的作用不仅仅针对病原体，因此其毒性相对也较大。核酸合成抑制剂可以作用于核苷酸前体的合成，如重氮丝氨酸、杀腺癌菌素、阿洛酮糖素等，也可以是作用于核苷酸聚合的，如放线菌素、丝裂霉素C、利福霉素等。 (4)蛋白质合成抑制剂蛋白质合成抑制剂 这类化合物的作用靶位通常是蛋白质合成过程和蛋白质合成的载体核糖体。蛋白质合成抑制物的一般特性是：药物对蛋白质合成的短暂抑制会导致细胞死亡；药物对蛋白质合成的阻断将对其他大分子合成造成复杂的影响；所有的生物体的蛋白质合成过程或多或少
32、有相同之处。抑制蛋白质合成的化合物有作用于氨酰tRNA形成的吲哚霉素、疏螺体素、呋喃霉素等，有作用于蛋白质合成过程的链霉素、卡那霉素、四环素、氯霉素、林肯霉素、嘌呤霉素等。 (5)能量代谢抑制剂能量代谢抑制剂 真核生物和原核生物的氧化磷酸化系统是不一样的，细菌在质膜上送行，并且随着种属不同而不同；而真核生物的氧化磷酸化是在线粒体中进行。抑制能量代谢的药物有作用于细胞色素b和细胞色素c1电子传递的抗霉素A，电子传递和磷酸化的解偶联剂短杆菌肽s，线粒体ATP酶抑制剂寡霉素等。 (6)抗代谢物药物抗代谢物药物 这类药物主要是初级代谢物的拮抗物。如氨基酸的拮抗剂重氮丝氨酸、杀腺癌菌素，核苷酸类似物狭霉
33、素A、狭霉素c，维生素拮抗剂等。 (7)免疫调节剂免疫调节剂 免疫调节剂分免疫增强剂和免疫抑制剂两种。前者如二肽化合物乌苯美司(ubenimex, bestatin)，可作为肿瘤治疗的辅助药物和假丝酵母(Candida)感染的治疗药物。免疫抑制剂如环孢菌素A和FK 506，主要用于器官移植中抑制宿主对植入器官的免疫排斥反应。 环孢菌素A是一个由11个氨基酸残基组成的环肽化合物，通过抑制T细胞活化，连接到具肽基脯氨酰同工酶活性的酶上而起作用。而FK 506是一个23元的大环内酯，包括一个异源环。它通过连接到一个肽基脯氨酰同工酶(与环孢菌素位点不同)，而抑制T细胞的活化。 (8)酶抑制剂酶抑制剂
34、很多非感染性的生理性疾病，如高血糖、肥胖症、尿毒症等是由一种或几种正常的生理性酶功能的异常所致。治疗这些疾病药物的研发是现代微生物药物研究的一个重要方面。阿卡波糖(acarbose)是由三糖和一个氨基环多醇(aminocyclitol)组成的假四糖，该化合物对肠道-淀粉酶和蔗糖酶具有选择性抑制活性，能够延迟或阻断肠谨对碳水化合物的吸收，可作为抗高血糖药物用于治疗代谢失调症。 洛伐他汀则是一个多酮的衍生分子，含有一个还原的萘环和一个以内酯结尾的脂肪链。该化台物以及它的两个半合成衍生物辛伐他汀(simvastatin)和普伐他汀(pravastatin）是甾醇生物合成第一个酶甲基-羟基-戊二酸还原
35、酶的抑制剂，被用于降低血清多糖。曲林菌素(asperlicin)是一个复杂的氨基酸衍生物分子，合有一个苯并二氮(benzodiazepine)主体，与肠促胰酶肽(cholecystokinin)受体具有高度的亲和性，可用于治疗肠道紊乱症。利普他汀(1ipstatin)是一个线性的脂肪链，具有一个氨酰取代基和一个内酯主体，是胰脂肪酶的不可逆抑制剂，可用于治疗肥胖症。 (9)农业和畜牧业药物农业和畜牧业药物 某些微生物药物，不是用于人类疾病的治疗，而是用在农业、兽医药或动物畜牧业中。如真菌细胞壁几丁质合成抑制剂多氧菌素被大量用于防止植物真菌病害；离子载体型聚醚类药物被用作重要的饲料添加剂和兽医制剂。 依维菌素依维菌素(ivermectin)是糖取代大环内酯化合物除虫菌素B1 （avermectin B1)的双羟基衍生物，能通过作用-氨基酪酸( -aminobutyric acid)的受体而在敏感生物中抑制神经信号的传导，从而具有强烈的杀虫活性，被用作兽医药。PPT(2-amino-4-methylphophinyl-butyric acid是叶绿体谷氨酸合成酶的竞争抑制剂，作为除草剂使用。但其相关的代谢物双丙氨磷(bialaphos)却具有抗菌活性。
